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Steatosi epatica

QUAL E’ LA RELAZIONE TRA STEATOSI EPATICA E OBESITA’?

La steatosi epatica non alcolica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) comprende un ampio spettro di patologia epatica che va dal semplice accumulo di trigliceridi negli epatociti (la steatosi epatica semplice, NAFLD) a vari gradi di infiammazione e fibrosi (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) fino alla cirrosi epatica. Con l’aumento epidemico dell’obesità infantile negli ultimi anni, la NAFLD è divenuta la causa più frequente di malattia epatica in età pediatrica. Poiché la NAFLD, sia negli adulti che nei bambini, è associata a ridotta sensibilità insulinica muscolare ed epatica, i bambini obesi, per il fatto di essere insulino-resistenti, sono considerati una categoria ad elevato rischio di NAFLD.
La prevalenza di tale condizione nei bambini è molto eterogenea e varia a seconda del grado di obesità, oscillando dal 9,6 % in bambini di peso normale al 38% in quelli obesi (1, 2) Per tale motivo i bambini obesi dovrebbero essere sottoposti a screening strumentali o laboratoristici per identificare la NAFLD (3).


QUALI INDAGINI STRUMENTALI SONO UTILI PER LA DIAGNOSI DI STEATOSI EPATICA ?

Il gold standard per la diagnosi di steatosi epatica (NAFLD) è la biopsia epatica, unica metodica in grado di definire il grado di steatofibrosi. Tuttavia per la sua invasività deve essere presa in considerazione solamente in casi selezionati. 
La risonanza magnetica è una metodica altamente sensibile, ma troppo costosa per effettuare uno screening in ambito ambulatoriale. Per tali motivi, nella pratica clinica l’ecografia epatica rappresenta la metodica di uso comune per la rilevazione della NAFLD poiché è di basso costo, non invasiva, sebbene sia condizionata dal fatto di essere operatore-dipendente. La diagnosi ecografica viene posta in presenza di iperecogenicità del parenchima epatico che appare “chiaro”, o “brillante” (bright liver). La severità della steatosi è definita come lieve (grado 1), moderata (grado 2) e severa (grado 3).


QUALI INDAGINI BIOCHIMICHE SONO UTILI PER LA DIAGNOSI DI STEATOSI EPATICA ?

La diagnosi di steatosi epatica (NAFLD) può essere “sospettata” in presenza di elevati valori di transaminasi (ALT). Tuttavia questo metodo non è scevro da problematiche:

  1. Sia negli adulti che nei bambini non sono ancora stati definiti i valori di normalità delle ALT, che peraltro in condizioni standard sono diversi nei due sessi (più elevati nei maschi, più bassi nelle femmine) (4, 5). 
  2. Valori di ALT > 30 UI sono stati adottati in epidemiologia per la definizione di NAFLD, tuttavia proprio per le differenze di genere prima richiamate, il criterio attualmente più accettato di “anormalità” è quello proposto da Schwimmer: ALT > 25.8 UI nei maschi e 22.1 UI nelle femmine (6). 
  3. Le ALT hanno una bassa sensibilità nei riguardi della NAFLD. In altri termini bambini con la steatosi epatica hanno spesso valori normali di ALT.

Per superare questo ostacolo sono stati proposti vari algoritmi che tuttavia non hanno elevata accuratezza e non sono di facile applicazione nella pratica clinica poiché richiedono la valutazione di numerosi parametri biochimici ed antropometrici (7)
Di recente interesse risulta la valutazione di markers biochimici indicatori di infiammazione e fibrosi epatica (citochine infiammatorie, molecole dello stress ossidativo e dei processi di apoptosi) coinvolti nei meccanismi patogenetici della NASH. Tuttavia l’applicazione di tali indagini nella pratica clinica rimane ancora lontana, non essendo disponibili adeguati e sufficienti studi che chiariscano il loro valore diagnostico.  L’utilità dei markers infiammatori sembra essere comunque rilevante nel follow-up della NAFLD per determinare i benefici degli interventi terapeutici sul grado di fibrosi senza necessariamente dover ricorrere alla biopsia epatica.   


QUALI SONO I FATTORI ASSOCIATI ALLA STEATOSI EPATICA ?

Al pari degli adulti, nei bambini la steatosi epatica non alcolica è una condizione frequentemente associata a tutte le manifestazioni nelle quali l’insulino-resistenza gioca un ruolo importante (8) come l’adiposità viscerale (9), l’ipertensione, la dislipidemia (10), e l’aterosclerosi precoce (11). Per tali motivi la NAFLD oramai è considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica, che a sua volta è strettamente associata ad aumentato rischio cardiovascolare e diabete di tipo 2 (12). Per tali motivi la diagnosi precoce di NAFLD è importante sin dall’infanzia, quando è ancora possibile attuare adeguati programmi di monitoraggio e di cambiamento dello stile di vita.

 
QUALI SONO LE RACCOMANDAZIONI SUL TRATTAMENTO DELLA STEATOSI EPATICA?

La terapia della steatosi epatica è essenzialmente basata sul calo ponderale ottenuto tramite modifiche dello stile di vita privilegiando tutte quelle misure, dietetiche, motorie e comportamentali, che siano in grado di ridurre l’insulino-resistenza favorendo così lo “smaltimento” dei lipidi accumulati nel fegato. Poiché una buona compliance è difficile da ottenere, è stato proposto anche un approccio farmacologico. Sono stati sperimentati o sono tuttora in corso vari trials basati sull'uso di anti-ossidanti, acido docosaesaenoico (omega-3), acido ursodesossicolico, insulino-sensibilizzanti, lattobacilli con risultati variabili (13-16). 

 

Bibliografia
1.    Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C. Prevalence of Fatty Liver in Children and Adolescents. Pediatrics 2006;118:1388–1393
2.    Alisi A, Manco M, Vania A, Nobili V: Pediatric nonalcoholic fatty liver disease in 2009. JPediatr 2009; 155: 469–474.
3.    Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB, Behling C, Newbury R, Lavine JE. Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2003;143:500–505.
4.    Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137:1–10
5.    Di Bonito P, Sanguigno E, Di Fraia T, et al. Association of elevated serum alanine aminotransferase with metabolic factors in obese children: sex-related analysis. Metabolism 2009; 58: 368–372
6.    Schwimmer JB, Dunn W, Norman GJ, Pardee PE, Middleton MS, Kerkar N, Sirlin CB. SAFETY study: alanine aminotransferase cutoff values are set too high for reliable detection of pediatric chronic liver disease. Gastroenterology. 2010;138:1357-64
7.    Koot BCP, van der Baan-Slootweg, Bohte AE, Nederveen AJ, van Werven JR, Tamminga-Smeulders CLJ et Al. Accuracy of Prediction Scores and Novel Biomarkers for Predicting Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Children. Obesity 2583-590.013; 21: 583-590.
8.    Morandi A, Maffeis C. Predictors of metabolic risk in childhood obesity. Horm Res Paediatr. 2014;82:3-11
9.    Maffeis C, Banzato C, Rigotti F, Nobili V, Valandro S, Manfredi R, Morandi A. Biochemical parameters and anthropometry predict NAFLD in obese children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(6):590-3
10.    Schwimmer JB, Pardee PE, Lavine JE, Blumkin AK, Cook S. Cardiovascular risk factors and the metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Circulation 2008;118:277–283
11.    Pacifico L, Bonci E, Andreoli G, Romaggioli S, Di Miscio R, Lombardo CV, Chiesa C. Association of serum triglyceride-to-HDL cholesterol ratio with carotid artery intima-media thickness, insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:737-43
12.    Pacifico L, Nobili V, Anania C, Verdecchia P, Chiesa C: Pediatric nonalcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome and cardiovascular risk. World J Gastroenterol 2011; 17:3082–3091.
13.    Lavine JE, Schwimmer JB, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011;305:1659-68
14.    Pacifico L, Bonci E, Di Martino M, Versacci P, Andreoli G, Silvestri LM, Chiesa C. A double-blind, placebo-controlled randomized trial to evaluate the efficacy of docosahexaenoic acid supplementation on hepatic fat and associated cardiovascular risk factors in overweight children with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015 Apr 25. pii: S0939-4753(15)00103-9.  
15.    Vajro P, Lenta S, Pignata C, Salerno MC, D’Aniello R, De Micco I, Paolella G, Parenti G. Therapeutic options in pediatric non alcoholic fatty liver disease: current status and future directions. Italian Journal of Pediatrics 2012;38:55
16.    Vajro P, Mandato C, Licenziati MR, Franzese A, Vitale DF, Lenta S, Caropreso M, Vallone G, Meli R effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52(6): 740-3