n. 11 - novembre 2023

 Anastasia Ibba, SSD Endocrinologia Pediatrica e Centro Screening Neonatale - Ospedale Pediatrico Microcitemico "A. Cao", ASLCAGLIARI

Range di riferimento degli ormoni tiroidei per la trisomia 21

J Clin Endocrinol Metab.2023 Oct 18;108(11):2779-2788. doi: 10.1210/clinem/dgad333.

https://academic.oup.com/jcem/articleabstract/108/11/2779/7190046?redirectedFrom=fulltext&login

Thyroid Function Tests in Children and Adolescents With Trisomy 21: Definition of Syndrome-Specific Reference Ranges

Funzionalità tiroidea in bambini e adolescenti con trisomia 21: definizione dei range di riferimento specifici

Alessandro Cattoni^1,2, Silvia Molinari¹, Giulia Capitoli³, Nicoletta Masera¹, Maria Laura Nicolosi¹, Silvia Barzaghi¹, Giulia Marziali¹, Alessandra Lazzerotti¹, Alessandra Gazzarri¹, Chiara Vimercati¹, Debora Sala¹, Andrea Biondi^1,2, Stefania Galimberti³, and Chiara Fossati¹

¹Pediatrics, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, 20900 Monza (MB), Italy.

²School of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, 20900 Monza (MB), Italy.

³B4 Center of Bioinformatics, Biostatistics e Bioimaging, University of Milano-Bicocca, 20854 Vedano al Lambro (MB), Italy.

Background: I soggetti affetti da Sindrome di Down (SD) hanno un maggiore rischio di sviluppare anomalie della funzionalità tiroidea, tra le quali si riscontra più frequentemente, con una prevalenza variabile dal 25.3% al 60%, l’ipotiroidismo subclinico non autoimmune. Una delle ragioni di questa ampia variabilità risiede nel fatto che non vi sono range di riferimento dei test di funzionalità tiroidea (TFT) nei soggetti con SD. E’ stato ipotizzato che i valori del TSH lievemente aumentati dei soggetti con SD rispetto ai valori di riferimento della popolazione generale, possano rientrare nel range di normalità per la patologia. Lo studio si propone, pertanto, non solo di definire la distribuzione età-dipendente dei TFT nei bambini con SD e la variabilità intraindividuale dei TFT nel tempo ma anche di valutare il ruolo di un elevato valore di TSH nel predire il rischio futuro di sviluppare un ipotiroidismo franco.

Metodi: Questo studio monocentrico osservazionale retrospettivo ha coinvolto 851 pazienti con SD (inclusi i mosaicismi) di età compresa tra 0 e 18 anni, Sono stati esclusi tutti i pazienti con ipotiroidismo congenito, tiroidite autoimmune o che presentavano altre possibili cause di ipotiroidismo. Gli autori hanno inoltre sviluppato uno strumento usufruibile online (https://b4-uni25-5627493duksfy852qr80fewbsn3986g43jkgkzie8.shinyapps.io/PercentileThyroid-childrenTrisomy21/) in grado di formire, tramite l’inserimento dei valori della funzionalità tiroidea per età, indicazioni sui percentili e sull’andamento longitudinale dei valori di TFT.

Risultati : Degli 851 pazienti valutati, 548 soddisfacevano i criteri di inclusione (52.5% trisomia 21, restanti mosaicismi o riarrangiamenti). L’età media alla prima valutazione era 1.2 anni e 8.5 anni all’ultima, con una durata del follow-up di circa 5.8 anni. Il 53.3% erano di sesso maschile. I range di riferimento per età per i valori di TSH, FT3 e FT4 nella SD, sono riportati nelle tabelle 2,4 e 6. Gli autori hanno confrontato i valori del TSH, FT3 e FT4 tra i soggetti con SD e il gruppo controllo non-SD. I risultati hanno messo in evidenza che i valori medi del TSH nei soggetti con SD erano significativamente più alti rispetto a quelli di riferimento del gruppo controllo per tutte le età considerate (p < .0001). Per quanto riguarda il valore medio di FT3 nella popolazione con SD, è risultato significativamente più basso rispetto ai controlli nei soggetti con età 0-11 anni (p <.0001), mentre non sono state riscontrate differenze tra i pazienti di età maggiore (p = .107). I valori medi di FT4 sono risultati più alti nei pazienti con SD nella fascia dì età 0-6 anni (p <.0001) rispetto al gruppo controllo, mentre nessuna differenza è stata rilevata per la fascia d’età 6-11 anni (p = .212). Al contrario, i pazienti con SD con età maggiore agli 11 anni hanno mostrato valori di FT4 significativamente più bassi rispetto ai controlli (p <.001). 

Infine, gli autori hanno riscontrato un ampia variabilità intraindividuale dei i valori del TSH durante il follow-up. Tramite curve ROC hanno stabilito che un TSH>75° percntile determina con maggiore accuratezza un aumentato rischio di ipotiroidismo nelle misurazioni successive, ma  soltanto il 15% dei soggetti con SD che ha presentato un valore di TSH>75°%ile ha poi presentato ipotiroidismo inteso come FT4<10°percentile. Quindi hanno stabilito che un valore singolo di TSH presenta una bassa accuratezza in termini di sensibilità e specificità nel predire lo sviluppo di ipotiroidismo. Per tale ragione, hanno creato un modello statistico longitudinale che permette di predire lo sviluppo dell’ipotiroidismo in base alla traiettoria dei valori del TSH nel tempo.

Conclusioni e commenti: Con questo studio gli autori hanno stabilito i range di riferimento specifici per età nei soggetti con trisomia 21 in età pediatrica, dimostrando che il valore del TSH risulta più alto in tutte le fasce di età analizzate rispetto alla popolazione controllo. Inoltre, hanno sviluppato uno strumento statistico che fornisce indicazione sul comportamento di FT4 in risposta all’andamento longitudinale del TSH. Sebbene siano necessari ulteriori studi, tali dati possono essere di supporto nella pratica clinica nell’interpretazione della funzionalità tiroidea nei soggetti con SD, migliorandone il management globale.

 Michele Nardolillo, Università degli Studi della Campania, “Luigi Vanvitelli”

PCOS e genetica in età pediatrica: una patologia non solo femminile

J Clin Endocrinol Metab. 2023 Sep 10:dgad533. doi: 10.1210/clinem/dgad533. Epub ahead of print.

https://academic.oup.com/jcem/advance article/doi/10.1210/clinem/dgad533/7266788

Pediatric Features of Genetic Predisposition to Polycystic Ovary Syndrome

Caratteristiche pediatriche di predisposizione genetica alla sindrome dell’ovaio policistico

Jia Zhu,^1,2,3 Anders U. Eliasen,^4,5 Izzuddin M. Aris,⁶ Sara E. Stinson,⁷ Jens-Christian Holm,^7,8

Torben Hansen,⁷ Marie-France Hivert,^6,9 Klaus Bønnelykke,⁴ Rany M. Salem,¹⁰

Joel N. Hirschhorn,^1,2,3,11 and Yee-Ming Chan^1,2,3

¹Division of Endocrinology, Boston Children’s Hospital, Boston, MA 02115, USA
² Programs in Metabolism and Medical and Population Genetics, The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA
³Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
⁴Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood Research Center (COPSAC), Copenhagen University Hospital, Herlev-Gentofte, Copenhagen 2820, Denmark
⁵Department of Health Technology, Section for Bioinformatics, Technical University of Denmark, Kongens Lyngby 2800, Denmark
⁶Division of Chronic Disease Research Across the Lifecourse, Department of Population Medicine, Harvard Medical School, Harvard University and Harvard Pilgrim Health Care Institute, Boston, MA 02215, USA
⁷Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen 2200, Denmark
⁸The Children’s Obesity Clinic, Accredited European Centre for Obesity Management, Department of Pediatrics, Copenhagen University Hospital Holbæk, Holbæk 4300, Denmark
⁹Diabetes Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA
¹⁰Herbert Wertheim School of Public Health and Human Longevity Science, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA
¹¹Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

Background : La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è comunemente considerata una patologia poligenica tipica delle donne in età riproduttiva associata ad un aumentato rischio cardio-metabolico. Tuttavia, tale rischio è stato dimostrato anche nei figli maschi di donne con PCOS, suggerendo che tale patologia possa essere in alcuni casi la manifestazione di un disturbo di base che colpisce la funzionalità cardio-metabolica e la secrezione di androgeni fin dalla prima infanzia in entrambi i sessi. Negli anni, la predisposizione genetica allo sviluppo di PCOS in individui di sesso femminile è stato altresì quantificato mediante uno score di rischio poligenico (PRS). Tale score, dimostratosi utile anche per identificare il rischio di patologie cardio-metaboliche e di alopecia androgenetica  anche nei maschi adulti, non è mai stato valutato in età pediatrica. Pertanto, l’obiettivo dello studio è stato di valutare le associazioni tra PRS PCOS e disordini cardio-metabolici nella popolazione pediatrica.

Metodi: Sono stati valutati 12350 bambini di entrambi i sessi provenienti da quattro coorti da studi indipendenti ( The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC); The Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC) ; Project Viva; The HOLBÆK Study ) suddividendole in quattro fasce di età (prima infanzia, media infanzia, prima adolescenza e tarda adolescenza). In tutti i soggetti delle coorti sono stati valutati i principali indici antropometrici (Z-score BMI, indice di massa grassa e di massa magra) e metabolici ( inclusi insulino-resistenza e pannello lipidico) nonchè l’età del pubarca (mediante questionario) e l’età al picco di crescita. Inoltre, è stato calcolato il PCOS PRS per tutti i partecipanti dello studio e successivamente sono state valutate le associazioni tra PRS e manifestazioni cardio-metaboliche della PCOS durante l’infanzia.

Risultati : Lo studio ha dimostrato un’associazione significativa tra elevati valori di PRS PCOS e di Zscore BMI a partire dalla media infanzia (p= 3 × 10⁻⁵), di indice di massa grassa durante l’infanzia e l’adolescenza (entrambe le p<0.02) e di indica di massa magra nella prima adolescenza (p=0.01). Inoltre, un alto score è stato associato ad un aumentato rischio di obesità nella prima infanzia (OR 1.34, 95% CI 1.13, 1.59, p=0.0009) fino alla tarda adolescenza (p<0.03). Un alto PRS PCOS è stato altresì associato ad una più precoce età del pubarca (p=0.005) e ad una minore età al picco di velocità (p= 4 × 10⁻⁵ ).

Non sono state riportate, invece, correlazioni statisticamente significative tra PRS PCOS e i livelli di HDL, LDL, Trigliceridi e l’indice di insulino-resistenza (tutte le p>0.05).

Relativamente a differenze di genere nell’ambito delle correlazioni tra PRS PCOS e disfunzione cardiometabolica, non sono state riportate associazioni significative nella media infanzia. Tuttavia, a partire dalla prima adolescenza, un PCOS PRS più alto si associa ad un maggior rischio di obesità e di elevato fatty max index (FMI) nelle ragazze rispetto ai ragazzi (p=0.01 e p=0.04, rispettivamente). La maggiore significatività dell’associazione dello score con FMI nelle femmine si è dimostrata persistente nella tarda adolescenza (p=0.04), a differenza di quella con l’obesità (p=0.1). Riguardo alle traiettorie di BMI Z-score nell’infanzia, le associazioni erano comparabili tra i due sessi (entrambe le p≥0.2)

Inoltre, un PCOS PRS più elevato si è dimostrato significativamente associato ad un’età del pubarca più precoce ( Studio ALSPAC e The HOLBÆK Study) e ad un’età più giovane relativamente al picco di crescita ( Studio ALSPAC e Project Vita).

Infine, è stato evidenziato un ruolo del PCOS PRS sugli outcomes metabolici ed auxologici del bambino indipendentemente dallo score materno.

Punti di forza e limiti dello sudio : Tra i punti di forza , occorre sottolineare la notevole numerosità del campione e la disponibilità di molteplici dati longitudinali. Tuttavia, il potere predittivo del PCOS PRS (limitato soprattutto dall’ereditarietà della PCOS) e la variabilità nei tempi di raccolta dei dati disponibili delle quattro coorti (sebbene raggruppati in fasce d’età per cercare di superare tale limite) rappresentano le principali limitazioni dello studio.

Conclusioni e commento : Considerato il ruolo di PCOS PRS sugli outcomes cardiometabolici ed auxologici, i risultati dello studio supportano l’ipotesi secondo cui la PCOS non sia solo una condizione tipica delle donne in età fertile, ma una manifestazione di una condizione sottostante che influenza la funzionalità  cardiometabolica e l’azione degli androgeni in entrambi i sessi a partire dalla prima infanzia fino all’età adulta. Ciò apre un importante scenario futuro relativamente alle strategie precoci di prevenzione e di intervento nell’ambito della PCOS, sebbene una più dettagliata conoscenza della sua complessa fisiopatologia sia ancora necessaria.

 Anna Di Sessa, Università degli Studi della Campania, “Luigi Vanvitelli”

Quando e come predire il rischio di obesità nell’adolescenza?

Obesity (Silver Spring). 2023 Oct;31(10):2583-2592. doi:10.1002/oby.23861.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23861

Rapid infant weight gain or point-in-time weight status: Which is the best predictor of later obesity and body composition?

Un rapido aumento di peso in età infantile o una valutazione del peso corporeo in un singolo momento: qual è il migliore predittore di obesità  e della composizione corporea nelle epoche successive?

Taylor RW,¹ Haszard JJ², Meredith-Jones KA¹, Heath AM³, Galland BC⁴, Gray AR², Fortune S⁵, Sullivan T⁶, Adebowale T¹, Taylor BJ⁴.

1Department of Medicine, University of Otago, Dunedin, New Zealand
2Biostatistics Centre, University of Otago, Dunedin, New Zealand
3Department of Human Nutrition, University of Otago, Dunedin, New Zealand
4Department of Women’s and Children’s Health, University of Otago, Dunedin, New Zealand
5Department of Psychological Medicine, University of Otago, Dunedin, New Zealand
6Department of Preventive and Social Medicine, University of Otago, Dunedin, New Zealand

Background: Un rapido incremento ponderale in età infantile (RIWG) è stato ampiamente riconosciuto quale fattore di rischio per obesità nelle epoche successive, tuttavia la mancanza di una sua definizione standardizzata nonchè di un timing adeguato ne rende difficile l’applicazione in campo clinico, limitandone pertanto il potenziale prognostico-terapeutico.

Lo studio si propone di identificare non solo l’indice antropometrico ma anche la finestra temporale di valutazione quali migliori predittori di obesità e di composizione corporea (valutata mediante gli indici di massa grassa (FMI) e magra (LMI) ottenuti tramite densitometria ossea) all’età di 11 anni.

Metodi: si tratta di uno studio  neozelandese condotto su 802 bambini sani a termine seguiti dalla nascita fino all’età di 11 anni, derivante da un’analisi secondaria dello studio clinico randomizzato Prevention of Overweight in Infancy (POI.nz) (ClinicalTrials.gov NCT00892983). I bambini di basso peso alla nascita sono stati esclusi dallo studio.

Le misurazioni antropometriche (peso, rapporto peso/lunghezza, indice di massa corporea (BMI)) sono state effettuate a 6, 12, 18 e 24 mesi e all’età di 11 anni. RIWG (aumento di ≥0.67 SDS tra i due tempi di osservazione) è stato calcolato sulla base del peso e del rapporto peso/lunghezza alla nascita, a 6 mesi, 1, 1.5 e 2 anni. Il valore predittivo di ogni indice antropometrico e della finestra temporale è stata calcolato in relazione allo stato di obesità (BMI ≥95° percentile) e del FMI all’età di 11 anni.

Risultati: La sensibilità (compresa tra 1.5% e 62.1%) e il valore predittivo positivo (dal 12.5% al 33.3%) di RIWG nel predire l’obesità hanno dimostrato un’ampia variabilità.

La misurazione del rapporto peso/lunghezza e del BMI nei primi sei mesi di vita e fino all’età di 12 mesi rispetto alla sola valutazione del peso corporeo si è dimostrata significativamente associata ad una migliore identificazione dei bambini con RIWG. L’utilizzo del solo peso corporeo per la determinazione del RIWG nei primi sei mesi di vita è stato correlato ad un rischio raddoppiato di obesità all’età di 11 anni (OR 2.17, 95% CI 1.08-4.36).

Una condizione di obesità in ogni punto della finestra temporale si è dimostrata il più forte fattore di rischio non solo per obesità all’età di 11 anni rispetto a qualsiasi indicatore di RIWG ma anche per un più alto FMI all’età di 11 anni. Al contrario, le differenze per RIWG non si sono dimostrate significative.

Infine, è stata riportata una correlazione significativa del solo peso corporeo tra 6 e 24 mesi di vita ed un più elevato LMI all’età di 11 anni.

Conclusioni e commento: Una semplice valutazione del peso corporeo in una singola occasione tra 6 e 24 mesi di vita rappresenta il più forte fattore di rischio per lo sviluppo di obesità e FMI nelle epoche successive rispetto  a qualsiasi indicatore di RIWG nell’arco dell’intera finestra temporale.

Sebbene si tratti di un’analisi secondaria derivante da un RCT disegnato per altri scopi (prevenzione dell’ obesità pediatrica), la definizione di RIWG  non sia ad oggi univoca e la prevalenza troppo ampia, lo studio si giova di un’accurata valutazione antropometrica  eseguita su una vasta corte pediatrica mediante diversi indici e in un lungo arco temporale.

Tali dati rafforzano l’importanza di un intervento precoce per combattere in maniera efficace l’epidemia di obesità infantile nonchè le sue temibili sequele cardiometaboliche.