n. 05 - maggio 2023

 Giorgia Pepe

Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e mutazioni del gene codificante per il recettore dell’ossitocina (OXTR): nuove evidenze e fattori di rischio emergenti.

European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2023; 27: 2634-2639.

doi: 10.26355/eurrev_202303_31800.

https://www.europeanreview.org/article/31800

Titolo originale:

Oxytocin receptor (OXTR) is a risk gene for polycystic ovarian syndrome

Il gene codificante per il recettore dell’ossitocina (OXTR) è un fattore di rischio per l’insorgenza della sindrome dell’ovaio policistico. 

M. Amin ^1,2, N. Horst³, R. Wu ^4,5, C. Gragnoli ^3,4,6

¹INSERM, US14-Orphanet, Paris, France

²Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, Al-Neelain University,

Khartoum, Sudan

³Department of Medicine, Division of Endocrinology, Creighton University School of Medicine,

Omaha, NE, USA

⁴Department of Public Health Sciences, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, USA

⁵Department of Statistics, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, USA

⁶Molecular Biology Laboratory, Bios Biotech Multi-Diagnostic Health Center, Rome, Italy

Background: Nella patogenesi multifattoriale della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), l’insulino-resistenza (IR) gioca un ruolo fondamentale. Attraverso i suoi recettori (OXTR) espressi a livello di ipotalamo, ovaio, tessuto adiposo, fegato e pancreas, l’ossiticina esplica un’azione positiva sulla regolazione del ciclo ovarico e della steroidogenesi ovarica e surrenalica, proteggendo dalle complicanze metaboliche secondarie all’IR. Studi sperimentali hanno evidenziato livelli ridotti di ossitocina in donne con PCOS ed infertilità. Inoltre, i polimorfismi del gene codificante per OXTR si associano ad un’aumentata suscettibilità per l’insorgenza di alterazioni metaboliche, iperinsulinemia e diabete mellito tipo 2  (DMT2).

In questo contesto, mutazioni del gene OXTR potrebbero esporre al rischio di sviluppare la PCOS, verosimilmente attraverso una disregolazione del metabolismo glucidico e della steroidogenesi.

Obiettivi: lo studio si propone di indagare l’associazione tra PCOS e varianti del gene OXTR (in linkage e/o in linkage disequilibrium) in una popolazione di donne con PCOS.

Metodi: sono state reclutate 212 donne italiane con diagnosi di DMT2, alle quali è stata successivamente diagnosticata una PCOS sulla base dei criteri di Rotterdam (almeno 2 criteri tra: anovulazione cronica o oligomenorrea, iperandrogenismo clinico o biochimico, evidenza ecografica di ovaio policistico).

Sono stati analizzati 22 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) all'interno del gene OXTR con microarray. Le varianti sono state testate (in silico analysis, tecnica Pseudomarker) per verificare se fossero associate significativamente al rischio di PCOS, in modo indipendente oppure come parte di un processo di associazione allelica (linkage disequilibrium), secondo i seguenti modelli: dominante con penetranza completa (D1), dominante con penetranza incompleta (D2), recessivo con penetranza completa (R1), recessivo con penetranza incompleta (R2).

Risultati:

in totale sono state analizzate 22 varianti del gene OXTR, di cui 5 sono risultate significativamente associate alla PCOS (p<0.05).

Tutte le varianti individuate non erano mai state precedentemente descritte in letteratura, né associate alla PCOS o a fenotipi PCOS-correlati (ad esempio obesità, IR, iperglicemia, oligomenorrea, iperandrogenismo, acne, irsutismo, alopecia androgenica, infertilità, anovulazione, irregolarità mestruali). Inoltre, tre varianti di rischio per PCOS erano associate ad un silenziamento dell’espressione del gene OXTR a livello ovarico.

Conclusioni e commento: Sebbene la PCOS sia un’entità piuttosto frequente, lo studio dei fattori genetici predisponenti resta ancora oggi un aspetto controverso e scarsamente approfondito.

In questo contesto, il presente studio ha il merito di aver focalizzato, per la prima volta in letteratura, l’attenzione sul gene OXTR come possibile gene di rischio per l’insorgenza della PCOS.

D’altra parte, il principale limite dello studio consiste nell’arruolamento di una popolazione di donne con DMT2, condizione che potrebbe rappresentare un fattore confondente nell’analisi dei risultati.

Recentemente, alcuni autori hanno riportato l’associazione tra varianti di OXTR ed aumentato rischio di IR, DMT2 ed obesità. Tali alterazioni metaboliche sono inscindibili dalla patogenesi della PCOS. Inoltre, la somministrazione di ossitocina ha dimostrato di avere effetti postivi sul profilo glico-metabolico in studi sperimentali condotti su modelli PCOS animali. Ne potrebbero derivare alcune significative ed interessanti implicazioni terapeutiche grazie all’impiego di OXTR-agonisti, in grado di ripristinare il circuito ossitocinico, prevenendo e/o migliorando il rischio cardio-metabolico e l’infertilità conseguenti alla PCOS.  Ulteriori dati saranno necessari per approfondire l’associazione ossitocina–PCOS e per mettere a punto nuove potenziali strategie terapeutiche.

 Giulia Rodari

Impatto sulla fertilità nelle bambine con leucemia acuta sottoposte a trapianto di cellule staminali in epoca prepuberale

Transplant Cell Ther. 2023 Feb 26:S2666-6367(23)01130-2. doi: 10.1016/j.jtct.2023.02.019.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666636723011302?via%3Dihub

Titolo originale: Ovarian Function and Spontaneous Pregnancy After Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Leukemia Before Puberty: An L.E.A. Cohort Study.

Funzionalità ovarica e gravidanza spontanea dopo trapianto di cellule staminali per leucemia in epoca prepuberale: lo studio di coorte L.E.A.

Chabut M¹, Schneider P², Courbiere B³, Saultier P^4,5, Bertrand Y⁶, Tabone MD⁷, Pochon C⁸, Ducassou S⁹, Paillard C¹⁰, Gandemer V¹¹, Kanold J¹², Dalle JH^13,14, Poiree M¹⁵, Plat G¹⁶, Thouvenin S¹⁷, Plantaz D¹⁸, Sirvent N¹⁹, Weinhard S⁸, Berbis J²⁰, Baruchel A¹⁴, Leverger G⁷, Hamidou Z²⁰, Auquier P²⁰, Michel G^4,20. 

¹Department of Pediatrics, University Hospital of Rouen, Rouen, France

²Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Rouen, Rouen, France

³Department of Gynecology-Obstetric and Reproductive Medicine, AP-HM, Hôpital La Conception/Aix-Marseille Université, IMBE, CNRS, IRD, Avignon Université, Marseille, France

⁴Department of Pediatric Hematology, Immunology and Oncology, APHM, La Timone Children's Hospital, Marseille, France

⁵Aix Marseille Univ, INSERM, INRAe, C2VN, Marseille, France

⁶Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Lyon, Lyon, France

⁷Department of Pediatric Hematology and Oncology, Armand Trousseau Hospital, AP-HP, Sorbonne University, Paris, France

⁸Department of Pediatric Hematology and Oncology, Children's Hospital of Brabois, Brabois,France.

⁹Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Bordeaux, Bordeaux, France

¹⁰Department of Pediatric Hematology-Oncology, University Hospital, Strasbourg, France

¹¹Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Rennes, Rennes, France

¹²Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France

¹³Department of Pediatric Onco-Hematology, University Hospital of Saint Louis, Paris, France

¹⁴Department of Hematology and immunology, Hôpital Robert-Debré, GHU APHP-Nord Université de Paris-Cité, Paris, France

¹⁵Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital L'Archet, Nice, France

¹⁶Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Toulouse, Toulouse, France

¹⁷Department of Pediatric Onco-hematology, CHU de Saint-Etienne, Saint-Etienne, France

¹⁸Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Grenoble, Grenoble, France

¹⁹Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Montpellier, Montpellier, France

²⁰CEReS Research Unit EA 3279 and Department of Public Health, Hôpital de la Timone, Marseille, France

Background: La leucemia rappresenta il tumore infantile più comune. Negli ultimi decenni, i progressi nell’ambito diagnostico e terapeutico hanno condotto all’aumento del tasso di sopravvivenza globale fino ad oltre l'80%. Il notevole miglioramento della prognosi dei bambini con leucemia acuta (AL) ha portato ad avere una crescente popolazione di pazienti adulti sopravvissuti a patologia oncologica pediatrica che dovrà affrontare gli effetti collaterali a lungo termine dei trattamenti radioterapici e chemioterapici ricevuti.

Tra questi, la compromissione della funzione ovarica e l'infertilità sono tra le complicanze tardive più frequenti in seguito a regimi di condizionamento per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). 

Obiettivi: Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare la funzione ovarica, l'insorgenza di insufficienza ovarica prematura (POI) e l’occorrenza di gravidanza spontanea in un'ampia coorte di donne adulte sottoposte a HSCT per leucemia prima della pubertà. 

Metodi: Si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo condotto su donne della coorte nazionale LEA, un programma francese di follow-up a lungo termine di pazienti sopravvissuti a leucemia acuta in età infantile (<18 anni).

Risultati: Le 178 pazienti incluse nello studio avevano una mediana di 7.7 anni (IQR 4.8-10.9). La durata mediana del follow-up è stata di 18 anni (IQR 14.2-23.3) dopo il HSCT. Tra queste, 169 pazienti si erano sottoposte ad un solo HSCT, le restanti 9 a 2.

Delle pazienti in studio, 116 hanno ricevuto un regime di condizionamento mediante irradiazione corporea totale (TBI, nella maggior parte dei casi 12 Gy in 6 frazioni) e 62 invece condizionamento con Busulfano a dosi mieloablative. Le pazienti sottoposte a TBI e Busulfano avevano concomitantemente ricevuto anche chemioterapia con agenti alchilanti (Ciclofosfamide, Ciclofosfamide/Fludarabina, Melphalan, Citarabina o Etoposide) alle dosi Ciclofosfamide equivalenti di 4661 mg/m2 (IQR 0-15435) e 9285 mg/m2 (IQR 5600-19235), rispettivamente.

Tra le 178 donne, 106 (60%) sono state sottoposte a terapia ormonale sostitutiva allo scopo di induzione puberale, mentre 72 (40%) hanno raggiunto il menarca spontaneo. Dopo il menarca spontaneo, 33 (46%) hanno sviluppato POI, per lo più entro 5 anni dal trapianto. Alla regressione, un’età maggiore al momento del trapianto e la crioconservazione del tessuto ovarico sono apparsi come i fattori maggiormente associati alla comparsa di POI. Più del 65% delle pazienti sottoposte a HSCT prima dell'età di 4.8 anni ha raggiunto il menarca spontaneamente e quasi il 50% non aveva sviluppato POI al momento dell’ultima valutazione. Al contrario, oltre l'85% di pazienti sottoposte a HSCT dopo l'età di 10.9 anni ha necessitato di terapia ormonale sostitutiva per l’ induzione puberale. Ventidue pazienti (12%) hanno avuto almeno una gravidanza spontanea. Tra queste gravidanze si sono osservate 14 aborti spontanei, 4 interruzioni volontarie, 2 aborti terapeutici e 17 nati vivi. 

Conclusioni e commento: questo studio, condotto su un’ampia coorte di pazienti adulte sottoposte a HSCT in età prepuberale per AL con un periodo di follow-up mediano di quasi 20 anni, fornisce importanti informazioni sulla compromissione della funzionalità ovarica a lungo termine e sulla possibilità di gravidanza spontanea dopo HSCT.

Tali dati sono particolarmente importanti di fronte al sempre crescente sviluppo delle tecniche di fecondazione assistita ed alla possibilità di proporre a queste pazienti percorsi di preservazione della fertilità: risulta infatti fondamentale identificare la corretta finestra per tale preservazione nelle pazienti che raggiungono spontaneamente il menarca. Il numero di interruzioni volontarie osservato, inoltre, dimostra come l’evenienza di una gravidanza spontanea, seppur rara, è possibile: è importante, pertanto, ricordare l’importanza di utilizzare metodi contraccettivi anche ormonali, qualora necessari. Ulteriori studi risultano invece necessari per meglio comprendere se l’associazione tra criopreservazione e successivo sviluppo di POI osservata nel presente studio sia unicamente da ascriversi ad un bias di età delle pazienti candidate o sia attribuibile alla procedura stessa.

 Valentina Talarico

L'inizio precoce dell'ormone della crescita determina migliore risposta nei bambini nati SGA

J Clin Endocrinol Metab. 2023 May; 108(5): 1043–1052. doi: 10.1210/clinem/dgac694.

https://doi.org/10.1210/clinem/dgac694

Titolo originale: Early Growth Hormone Initiation Leads to Favorable Long-Term Growth Outcomes in Children Born Small for Gestational Age

Anders Juul^1,2, Philippe Backeljauw³, Marco Cappa⁴, Alberto Pietropoli⁵, Nicky Kelepouris⁶, Agnès Linglart⁷, Roland Pfäffle⁸, and Mitchell Geffner⁹

1 Department of Growth and Reproduction, Copenhagen University Hospital – Rigshospitalet, 2100 Copenhagen, Denmark 2 Department of Clinical Medicine, University of Copenhagen, 2200 Copenhagen, Denmark 3 Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45229, USA 4 Unit of Endocrinology, Bambino Gesù Children’s Hospital, IRCCS, 00165 Roma, Italy 5 Novo Nordisk Health Care AG, Global Medical Affairs Biopharm, 8058 Zurich, Switzerland 6 Novo Nordisk Inc., Clinical, Medical and Regulatory Biopharm-RED, Plainsboro, NJ 08536, USA 7 AP-HP, Paris Saclay University, INSERM, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Endocrinology and Diabetology for Children, Bicêtre Paris Saclay Hospital, 94270 Le Kremlin-Bicetre, France 8 University of Leipzig, Medical Faculty, University Hospital for Children and Adolescents, Center for Pediatric Research, Liebigstr.19, 04103 Leipzig, Germany 9 The Saban Research Institute and the Center for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Children’s Hospital, Los Angeles, CA 90027, USA

Background: Secondo quanto previsto dalle linee guida internazionali è possibile avviare la terapia con l’ormone della crescita nei bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) che non hanno mostrato un recupero spontaneo della crescita dai 2 ai 4 anni negli Stati Uniti, o dai 4 anni o più in Europa. L’efficacia di tale terapia sul miglioramento staturale è stata bene documentata da diversi studi. Tra i fattori predittivi di una migliore risposta sembra esserci il più precoce inizio della terapia.

Obiettivi : l’obiettivo dello studio è stato quello di valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento con GH nei bambini nati SGA in relazione all’età di inizio della terapia. Lo studio è stato condotto utilizzando i dati dei registri NordiNet® IOS (NCT00960128) e del programma ANSWER(NCT01009905) (studi internazionali, multicentrici, osservazionali che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della somatropina in pazienti pediatrici e adulti; il primo condotto tra il 2006 e il 2016 in 469 centri in 22 paesi in Europa e Medio Oriente, mentre il secondo è stato condotto tra il 2002 e il 2016 in 207 centri negli Stati Uniti)

Risultati: Da questi registi sono stati estratti i dati di 3318 bambini (56.7 % maschi), suddivisi  in base alla loro età all'inizio della terapia con GH: da 2 a <4 anni (10.7%), da 4 a <6 anni (31.6%) o ≥6 anni (57.7%). Il 76,5% dei pazienti ha soddisfatto i criteri di diagnosi SGA (peso alla nascita e/o lunghezza <2  SDS per l'età gestazionale).

Alla prima valutazione dopo 4 anni di terapia con GH, non si evidenziano differenze significative nell’altezza media deviazioni standard (HSDS) tra i tre gruppi; la media era -1.6 SD nel gruppo da 2 a <4 anni, -1.5 SD nel gruppo da 4 a <6 anni  e – 1.6 SD nel gruppo ≥6 anni.

Al contrario dopo 8 anni di terapia, l'HSDS medio era significativamente più alto nel gruppo da 2 a <4 anni  (-0.9 SD) rispetto al gruppo ≥6 anni (p = 0.0024) e significativamente più alto nel gruppo da 4 a <6 anni rispetto al gruppo ≥6 anni (p <0.0028), ma non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi da 2 a <4 anni e da 4 a <6 anni. Il miglioramento del HSDS rispetto al basale è stato significativamente maggiore nel gruppo da 2 a <4 anni rispetto ai gruppi da 4 a <6 anni (+2.5 vs +2.2; p = 0,0054) e nei gruppi ≥6 anni (+2.5 Vs. +1.7; p <0.0001).

La percentuale di eventi avversi (ADRs) è stata uniforme tra i tre gruppi (1.5% dei pazienti nel gruppo da 2 a <4 anni, 1.8% dei pazienti nel gruppo da 4 a <6 anni e 1.1% dei pazienti nel gruppo ≥6 anni), costituiti prevalentemente da ADRs non gravi (prevalentemente mal di testa, dolore nel sito di iniezione, artralgie)

Conclusioni e commento: I risultati dell'analisi suggeriscono che l'inizio precoce della terapia con GH porta a risultati di crescita favorevoli a lungo termine nei bambini nati SGA; tra i pazienti naïve al trattamento e in età prepuberale, l'età più giovane all'inizio del trattamento è stata associata a miglioramenti significativamente maggiori nell'HSDS ad 8 anni di trattamento rispetto ai pazienti che hanno iniziato più tardi.  La terapia ha inoltre mostrano un ottimo ed incoraggiante profilo di sicurezza.

Se il principale punto di forza di quest’analisi è la presenza di un’ampia popolazione pediatrica in esame, tuttavia bisogna ricordare che ci possono essere diversi fattori che potrebbero aver influito sulla crescita nella popolazione di pazienti come le comorbidità sottostanti, le anomalie cromosomiche, la dose di GH ed il peso del paziente SDS all'inizio della terapia.  Inoltre, solo il 7% dei pazienti inclusi nell'analisi di efficacia ha raggiunto un'altezza quasi adulta, per poter confermare in maniera più congrua che l'inizio del GH in pazienti di età compresa tra 2 e <4 anni porta a miglioramenti significativi nell'altezza finale.

È importante fare un’ulteriore considerazione: gli studi osservazionali ANSWER e NordiNet IOS sono stati condotti dal 2002 al 2016, pertanto sono andati modificandosi i criteri diagnostici o anche l’eleggibilità al trattamento con GH; sono inoltre cambiate anche le indicazioni e le dosi raccomandate.

Tuttavia, il messaggio più importante è la necessaria presa in carico dei bambini nati SGA con attento monitoraggio auxologico nei primi anni di vita, come previsto dalle linee guida. In tal modo, si potrebbero individuare precocemente i bambini che non hanno mostrato crescita di recupero e che quindi potrebbero essere candidati alla terapia con GH, che andrà iniziata quanto prima possibile in modo da raggiungere un outcome staturale finale ottimale.