n. 06 - giugno 2023

Giuseppa Patti

Efficacia diagnostica del Cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori dopo stimolazione con CRH nelle forme di Sindrome di Cushing ACTH-dipendenti

Eur J Endocrinol 2023 May 18; lvad050. doi: 10.1093/ejendo/lvad050. Online ahead of print.

https://academic.oup.com/ejendo/article/188/5/448/7170334?login

Bilateral inferior petrosal sinus sampling with human CRH stimulation in ACTH-dependent Cushing's syndrome: results from a retrospective multicenter study

Studio multicentrico retrospettivo sul Cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori dopo stimolazione con CRH nelle forme di Sindrome di Cushing ACTH-dipendenti

Mario Detomas ¹, Katrin Ritzel ², Isabella Nasi-Kordhishti³, Marie Helene Schernthaner-Reiter ⁴, Marco Losa¹ , Viola Tröger ¹, Barbara Altieri ^1,2, Matthias Kroiss^1,2, Ralph Kickuth⁶, Martin Fassnacht ¹, Alexander Micko⁷, Jürgen Honegger³, Martin Reincke², Timo Deutschbein^1,8

Department of Internal Medicine I, Division of Endocrinology and Diabetes, University Hospital, University of Würzburg, Würzburg, Germany.
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany.
Department of Neurosurgery, University of Tübingen, Tübingen, Germany.
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.
Department of Neurosurgery, Istituto Scientifico San Raffaele, Vita-Salute University, Milano, Italy.
Institute of Diagnostic and Interventional Radiology, University Hospital, University of Würzburg, Würzburg, Germany.
Department of Neurosurgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.
Medicover Oldenburg MVZ, Oldenburg, Germany.

Background: Il cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori (BIPSS) rappresenta il gold standard per differenziare tra malattia di Cushing (CD) e sindrome di Cushing ectopica (ECS). Esistono in letteratura risultati contrastanti riguardo l’efficacia diagnostica del dosaggio della prolattina durante tale procedura. In questo studio multicentrico sono state valutate le prestazioni diagnostiche della BIPSS con e senza prolattina

Metodi: Studio retrospettivo su pazienti adulti in 5 centri di riferimento europei. Erano ammissibili i pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente diagnosticato tramite BIPSS con stimolazione dell'ormone di rilascio della corticotropina umana (CRH). Sono stati calcolati i migliori cut-off per il rapporto tra seno petroso inferiore (IPS) e ACTH periferico (P) e il rapporto normalizzato ACTH:prolattina IPS:P

Risultati: Sono stati identificati 156 pazienti sottoposti a BIPSS. Di questi sono stati presi in considerazione i 120 pazienti [92 (77%) femmine; 106 (88%) CD, 14 (12%) ECS)] con tumori istopatologicamente confermati. I cut-off ottimali per il rapporto ACTH IPS:P identificati risultavano essere ≥1,9 al tempo 0 [sensibilità 82,1% (IC 95% 73,2-88,6), specificità 85,7% (IC 95% 56,2-97,5), AUC 0,86] e ≥2,1 a 5 minuti post-CRH [sensibilità 91,3% (IC 95% 83,6-95,7), specificità 92,9% (IC 95% 64,1-99,6), AUC 0,96]. Un sottogruppo è stato sottoposto a dosaggio della prolattina. È stato calcolato un cut-off ottimale pari a ≥1,4 per il rapporto ACTH:prolattina IPS:P normalizzato [sensibilità 96,0% (IC 95% 77,7-99,9), specificità 100% (IC 95% 56,1-100), AUC 0,99].

Conclusione e commento: Questo studio conferma l'elevata accuratezza del BIPSS nella diagnosi differenziale della sindrome di Cushing ACTH-dipendente e suggerisce che la misurazione simultanea della prolattina potrebbe migliorare ulteriormente le prestazioni diagnostiche di questo test.

Si tratta di uno studio su pazienti in età adulta, i dati in età pediatrica rimangono limitati. Seppure la BIPSS rappresenti il gold standard nella diagnosi differenziale tra malattia di Cushing (CD) e sindrome di Cushing ectopica (ECS), il suo utilizzo in età pediatrica va riservato solo a casi eccezionali, alla luce dell’invasività dell’indagine, dell’estrema rarità delle forme di Cushing ectopico in età pediatrica e della ridotta specificità della procedura nei bambini .

Andrea Esposito

L’efficacia del Burosumab dipende dalla dose di Fosfato/Vitamina D utilizzata?

J Clin Endocrinol Metab. 2023 Apr 21;dgad230. doi: 10.1210/clinem/dgad230. Online ahead of print.

https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgad230/7135936?login

Burosumab Versus Phosphate/Active Vitamin D in Pediatric X-Linked Hypophosphatemia: A Sub-group Analysis by Dose Level

Burosumab contro Fosfato/Vitamina D attiva nell’ipofosfatemia legata alla X pediatrica: un’analisi di sottogruppi per livello di dose

Erik A Imel ¹, Francis H Glorieux ², Michael P Whyte ³, Anthony A Portale ⁴, Craig F Munns ⁵, Ola Nilsson ^{6 7}, Jill H Simmons ⁸, Raja Padidela ⁹, Noriyuki Namba ^{10 11}, Hae Il Cheong ¹², Pisit Pitukcheewanont ¹³, Etienne Sochett ¹⁴, Wolfgang Högler ^{15 16}, Koji Muroya ¹⁷, Hiroyuki Tanaka ¹⁸, Gary S Gottesman ^{3 19}, Andrew Biggin ²⁰, Farzana Perwad ⁴, Angel Chen ²¹, Mary Scott Roberts ²², Leanne M Ward ²³

¹Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN.

²Shriners Hospital for Children-Canada, Montreal, Canada.

³Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research, Shriners Hospitals for Children-St. Louis; St. Louis, MO.

⁴Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.

⁵The University of Queensland, Queensland Children's Hospital, South Brisbane, Australia.

⁶Division of Pediatric Endocrinology and Center for Molecular Medicine, Department of Women's and Children's Health, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden.

⁷School of Medical Sciences and Department of Pediatrics, Örebro University and University Hospital, Örebro, Sweden.

⁸Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN.

⁹Paediatric Endocrinology, Royal Manchester Children's Hospital and Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester, United Kingdom.

¹⁰Department of Pediatrics, Osaka Hospital, Japan Community Healthcare Organization, Osaka, Japan.

¹¹Department of Pediatrics, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan, and currently at Division of Pediatrics and Perinatology, Tottori University Faculty of Medicine, Yonago, Japan.

¹²Department of Pediatrics, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang-si, Gyeonggi-do, South Korea.

¹³Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA and Keck School of Medicine of USC, Los Angeles, CA.

¹⁴Department of Endocrinology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada.

¹⁵Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Johannes Kepler University Linz, Linz, Austria.

¹⁶Institute of Metabolism and Systems Research, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom.

¹⁷Kanagawa Children's Medical Center, Yokohama, Japan.

¹⁸Okayama Saiseikai General Hospital, Okayama, Japan.

¹⁹Washington University School of Medicine, St. Louis, MO.

²⁰Children's Hospital Westmead, Westmead, Australia.

²¹Ultragenyx Pharmaceutical Inc., Novato, CA.

²²Formerly of Ultragenyx Pharmaceutical Inc., Novato, CA.

²³Department of Pediatrics, University of Ottawa, Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Canada.

Background: L’ipofosfatemia legata alla X (XLH) è una patologia ereditaria caratterizzata da ipofosfatemia e ridotta mineralizzazione ossea dovuta ad una perdita renale di fosfati indotta dal fattore di crescita per fibroblasti 23 (FGF-23). La terapia convenzionale di tale condizione è rappresentata da fosfato e metaboliti attivi della vitamina D. Tale terapia non previene però le complicazioni scheletriche della patologia (rachitismo, deformità scheletriche, bassa statura, dolore, rischio di fratture) ed è associata ad aumentato rischio di nefrocalcinosi.

Il Burosumab è un anticorpo monoclonale diretto contro FGF23 che ne blocca l’attività causando un aumento del riassorbimento renale di fosfati e dei livelli circolanti di 1,25-di-idrossi-vitamina D che aumenta l’assorbimento intestinale di tali ioni. L’effetto principale di tali azioni è l’aumento dei livelli circolanti di fosfato che determinano un miglioramento del rachitismo, della deformità scheletriche e della crescita nei bambini affetti.

Obiettivo dello studio: Tale lavoro rappresenta un completamento dello studio clinico di Fase 3 pubblicato su Lancet nel 2019 [Imel E.A. et al Lancet. 2019;393(10189):2416-2427] che ha dimostrato che il passaggio dalla terapia convenzionale alla terapia con Burosumab è associato ad un miglioramento significativo nella severità del rachitismo, nella crescita e nelle alterazioni biochimiche in bambini con XLH.

Scopo di questo lavoro è stato valutare se tale miglioramento sia influenzato dal dosaggio delle terapie convenzionali utilizzato prima del passaggio al Burosumab.

Disegno dello studio:

Si tratta di uno studio randomizzato, controllato, in aperto della durata di 64 settimane.

Criteri di inclusione sono stati:

età compresa tra 1 e 12 anni,
terapia convenzionale per almeno 6 mesi per i pazienti con età inferiore a 3 anni e per almeno 12 mesi per i pazienti con età superiore,
score di severità del rachitismo basato sulle radiografie del polso e del ginocchio superiore a 2

I pazienti arruolati, dopo un’interruzione di una settimana della terapia in atto, sono stati randomizzati dopo stratificazione per età (< vs > 5 anni), score di severità (< 2.5 vs > 2.5) e regione (Giappone vs resto del mondo) a ricevere Burosumab al dosaggio iniziale di 0.8 mg/kg ogni 2 settimane o riprendere la terapia convenzionale.

I pazienti sono stati sottoposti a ripetizione della radiografia del polso, del ginocchio e dell’arto inferiore dopo 40 e 64 settimane e sono stati valutati i cambiamenti rispetto alle radiografie all’inizio dello studio tramite il Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) uno score che va da – 3 (peggioramento severo) a 0 (nessun cambiamento) a + 3 (guarigione).

Per valutare l’effetto dei dosaggi della terapia convenzionale sono state condotte diverse analisi:

I dosaggi utilizzati sono stati distinti in base a quelli raccomandati dalle linee guida in:

alta dose di fosfato (> 40 mg/kg),
bassa dose di fosfato (≤ 40 mg/kg),
alta dose di vitamina D (> 60 ng/kg alfacalcidolo o > 30 ng/kg calcitriolo),
bassa dose di vitamina D (≤ 60 ng/kg alfacalcidolo o ≤ 30 ng/kg calcitriolo).
I dosaggi utilizzati sono stati distinti in base alle mediane delle dosi realmente utilizzate prima dello studio in:
alta dose di fosfato (> 17 mg/kg),
bassa dose di fosfato (≤ 17 mg/kg),
alta dose di vitamina D (> 52 ng/kg alfacalcidolo o > 19 ng/kg calcitriolo),
bassa dose di vitamina D (≤ 52 ng/kg alfacalcidolo o ≤ 19 ng/kg calcitriolo).
I dosaggi utilizzati sono stati distinti in base alle mediane delle dosi realmente utilizzate nel corso dello studio in:
alta dose di fosfato (> 35 mg/kg),
bassa dose di fosfato (≤ 35 mg/kg),
alta dose di vitamina D (> 67 ng/kg alfacalcidolo o > 22 ng/kg calcitriolo),
bassa dose di vitamina D (≤ 67 ng/kg alfacalcidolo o ≤ 22 ng/kg calcitriolo).

Risultati: Sono stati arruolati 61 pazienti, 29 di essi hanno ricevuto Burosumab e i restanti 32 le terapie convenzionali.

Alla fine dello studio lo score RGI-C era sostanzialmente migliore nei pazienti trattati con Burosumab rispetto ai pazienti trattati con terapie convenzionali indipendentemente dai dosaggi utilizzati sia prima dell’ingresso nello studio sia durante lo studio e indipendentemente dal cut-point utilizzato per la differenziazione.

Analogamente i pazienti trattati con Burosumab presentavano una maggiore riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina.

Conclusioni e commento: Le analisi condotte in questo studio completano i risultati dello studio di Fase 3 pubblicato su Lancet [Imel E.A. et al Lancet. 2019;393(10189):2416-2427] e dimostrano che in pazienti pediatrici con XLH il passaggio dalla terapia convenzionale alla terapia con Burosumab è associato ad un importante miglioramento delle manifestazioni cliniche del rachitismo indipendentemente dalle dosi di terapie convenzionali utilizzate in precedenza.

Anna di Sessa

La retinopatia diabetica nei giovani pazienti con diabete mellito tipo 1 e 2: una complicanza temibile e non tardiva

Diabetes Care 1 June 2023; 46 (6): 1252–1260. doi: 10.2337/dc22-2503.

https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/46/6/1252/148708/Prevalence-Progression-and-Modifiable-Risk-Factors?redirectedFrom=fulltext

Prevalence, Progression, and Modifiable Risk Factors for Diabetic Retinopathy in Youth and Young Adults With Youth-Onset Type 1 and Type 2 Diabetes: The SEARCH for Diabetes in Youth Study.

Prevalenza, progressione e fattori di rischio modificabili per la retinopatia diabetic negli adolescent e nei giovani adulti con esordio giovanile di diabete mellito tipo 1 e 2: risultati dallo studio SEARCH per il diabete in età pediatrica

Elizabeth T. Jensen, Joseph Rigdon, Kasra A. Rezaei, Jinan Saaddine, Elizabeth A. Lundeen, Dana Dabelea, Lawrence M. Dolan, Ralph D’Agostino, Barbara Klein, Stacy Meuer, Matthew T. Mefford, Kristi Reynolds, Santica M. Marcovina, Amy Mottl, Beth Mayer-Davis, Jean M. Lawrence

Elizabeth T Jensen ¹, Joseph Rigdon ², Kasra A Rezaei ³, Jinan Saaddine ⁴, Elizabeth A Lundeen ⁴, Dana Dabelea ⁵, Lawrence M Dolan ⁶, Ralph D'Agostino ², Barbara Klein ⁷, Stacy Meuer ⁷, Matthew T Mefford ⁸, Kristi Reynolds ⁸, Santica M Marcovina ⁹, Amy Mottl ¹⁰, Beth Mayer-Davis ¹⁰, Jean M Lawrence ¹¹

¹Department of Epidemiology and Prevention, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC.

²Department of Biostatistics and Data Science, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC.

³Department of Ophthalmology, University of Washington, Seattle, WA.

⁴Division of Diabetes Translation, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.

⁵Lifecourse Epidemiology of Adiposity and Diabetes (LEAD) Center, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO.

⁶Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH.

⁷Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI.

⁸Department of Research and Evaluation, Kaiser Permanente Southern California, Pasadena, CA.

⁹Medpace Reference Laboratories, Cincinnati, OH.

¹⁰Departments of Nutrition and Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC.

¹¹Division of Diabetes, Endocrinology, and Metabolic Diseases, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD.

Background

Nell’ambito delle complicanze del diabete mellito ad esordio giovanile, la retinopatia diabetica (DR) in età pediatrica è ad oggi poco studiata e ancora più limitate sono le evidenze nel contesto del diabete mellito tipo 2 (T2D).

Lo studio si propone di valutare la prevalenza, la progressione e i fattori di rischio modificabili correlati allo sviluppo di retinopatia diabetica in una popolazione di adolescenti e giovani adulti americani con esordio giovanile di diabete mellito tipo 1 (T1D) e T2D.

Metodi

Si tratta di uno studio prospettico multicentrico americano (SEARCH study) condotto tra il 2002 e il 2019 in una coorte di adolescenti e giovani adulti con esordio giovanile (età <20 anni) di T1D (n=2519) e T2D (n=447). Sono stati analizzati quali fattori modificabili la differenza di Z-score BMI, lo Z-score della pressione arteriosa sistolica e diastolica, il rapporto vita/altezza (W/Hr) e l’emoglobina glicata (HbA1c). La valutazione dell’imaging retinico è stata effettuata in una prima occasione a distanza di una durata media di diabete di 7.5 anni (T1) in tutti i pazienti arruolati e, successivamente, di 12.5 anni (T2) in un sottogruppo di questi. La DR è stata definita dalla presenza lieve o moderata DR non proliferativa o di retinopatia proliferativa.

Risultati: La prevalenza di DR a T1 si è dimostrata pari al 21.3% nei pazienti con T1D e al 31.3% in quelli affetti da T2D (p<0.0001), mentre a T2 è stata del 52% Vs. 55.7%, rispettivamente (p=0.51). A T1, i valori basali di HbA1c nei pazienti con T1D correlavano positivamente con DR (adjusted risk ratio (aRR) 1.10; 95% CI 1.05-1.15), mentre lo Z-score della pressione arteriosa sistolica mostrava una correlazione inversa (aRR 0.86; 95% CI 0.79, 0.94). A T2, si confermava l’associazione positiva dei valori basali di HbA1c con DR (aRR 1.04, 95% CI 1.02, 1.07).

Nei pazienti con T2D, i valori basali di HbA1c correlavano positivamente con DR sia a T1 (aRR 1.16; 95% CI 1.10, 1.21) che a T2 (aRR 1.07; 95% CI 1.04, 1.11). Inoltre, a T1 Z-score BMI e W/Hr hanno mostrato un’associazione inversa con DR, mentre a T2 tale associazione si è osservata per lo Z-score della pressione arteriosa (sia sistolica che diastolica) e del BMI.

Per quanto riguarda i fattori modificabili associati alla progressione della DR, l’area sotto la curva (AUC) dell’HbA1c si è dimostrata significativamente associata sia nei pazienti con T1D che con T2D.

Conclusioni e commento: Lo studio ha dimostrato un’elevata prevalenza di DR in entrambi i gruppi di pazienti con esordio giovanile di T1D e T2D, evidenziando un ruolo cruciale per il controllo glicemico e pressorio nella sua progressione.

Sebbene si tratti di analisi condotte su una popolazione di giovani americani con diabete mellito e pertanto non rappresentativa a livello globale, non siano stati standardizzati tutti i potenziali fattori durante il follow-up e non sia stato effettuato uno studio oculare completo nei pazienti con diagnosi di DR, i dati impongono una seria riflessione sull’argomento.

Considerate le potenziali gravi complicanze a lungo termine legate alla DR, è necessario non solo uno screening precoce per DR in tutti i pazienti con esordio giovanile di diabete mellito ma anche uno stretto monitoraggio con particolare attenzione al controllo glicemico e pressorio al fine di una gestione ottimale della DR in una fascia d’età intrinsecamente delicata.