n. 04 - aprile 2023

 Salvatore Recupero

Trattamento delle neoplasie cerebrali in età pediatrica e pubertà: valutazione della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

J Clin Endocrinol Metab. 2023 Feb 22;dgad097. doi: 10.1210/clinem/dgad097

https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/clinem/dgad097

TITOLO ORIGINALE: Assessment of Puberty and Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis Function after Childhood Brain-Tumour Treatment.

Rosimont M¹, Kariyawasam D², Samara-Boustani D², Giani E², Beltrand J^2,3, Bolle S⁴, Fresneau B⁵, Puget S⁶, Sainte-Rose C⁶, Alapetite C⁷, Pinto G², Touraine P^3,8, Piketty ML⁹, Brabant S⁹, Abbou S⁵, Aerts I¹⁰, Beccaria K⁶, Bourgeois M⁶, Roujeau T¹¹, Blauwblomme T⁶, Rocco FD¹², Thalassinos C², Rigaud C⁵, James S⁶, Busiah K¹³, Simon A¹⁴, Bourdeaut F¹⁰, Lemelle L¹⁰, Guerrini-Rousseau L⁵, Orbach D^10,15, Doz F^3,10, Dufour C⁵, Grill J⁵, Polak M^2,3, Briceño LG².

¹Endocrino-diabéto-pédiatrie, Centre hospitalier chrétien du Montlégia, Liège, Belgium.

²Service d'Endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP), Institut IMAGINE (affiliate), Paris, France.

³Université Paris Cité, Paris, France.

⁴Département de radiothérapie-oncologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.

⁵Département de Cancérologie de l'Enfant et de l'Adolescent, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.

⁶Service de Neurochirurgie, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP), Paris, France.

⁷Radiation Oncology Department and Proton Centre, Institut Curie, Paris, France.

⁸Service Endocrinologie et Médecine de la Reproduction, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP); Sorbonne Université; Paris, France.

⁹Explorations Fonctionnelles, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP), Paris, France.

¹⁰SIREDO Oncology Centre (Care, Innovation and research for children and AYA with cancer), Institut Curie, Paris, France.

¹¹Unité de Neurochirurgie pédiatrique, Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier, France.

¹²Service de Neurochirurgie, Hôpital de Bron, Bron, France.

¹³Pediatric Endocrinology, Diabetology and Obesity, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland.

¹⁴Endocrinologie Pédiatrique, Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay, France.

¹⁵PSL Research University, Paris, France.

Background: I tumori primitivi del sistema nervoso centrale (SNC) costituiscono le neoplasie solide più frequenti in età pediatrica e il loro trattamento determina comunemente alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPGA). I fattori di rischio predisponenti alterazioni puberali dipendono da numerose variabili, come la posizione del tumore rispetto alla regione ipotalamo-ipofisaria, gli eventuali effetti della radioterapia sulla regione sellare o la tossicità determinata da alcuni agenti chemioterapici. 

Lo studio in oggetto si propone di analizzare la funzione di HPGA successivamente al trattamento di una neoplasia SNC, valutando l’influenza di specifici fattori di rischio responsabili delle alterazioni.

Metodi: sono stati valutati retrospettivamente 204 pazienti pediatrici (102 femmine e 102 maschi) con tumore cerebrale, sottoposti successivamente al trattamento a follow-up endocrinologico presso l’ospedale Necker-Enfants Malades di Parigi. Tutta la coorte ha effettuato regolari controlli clinici (ogni 6-12 mesi) e laboratoristici (una volta l’anno).

Ai fini di una valutazione di specifici fattori di rischio, è stata effettuata una suddivisione in gruppi: radioterapia (con ulteriore stratificazione in 7 sottogruppi a seconda della quantità di radiazioni fornite) vs assenza di trattamento radioterapico; rischio alto, moderato e basso di tossicità gonadica da chemioterapico in relazione al tipo di farmaco utilizzato; istotipo tumorale e localizzazione (tumore sellare/soprasellare [SST] vs neoplasia non soprasellare [NSST]). 

Risultati : All’interno della coorte analizzata l’età media femminile era 6.5 anni (range 0-15.11) e quella maschile 7.7 anni (range 0.1-5.9). Un normale sviluppo puberale si è registrato nel 41.2% dei pazienti con medulloblastoma, nel 22.5% con glioma e nel 17.8% con craniofaringioma. 

Analisi delle alterazioni puberali in relazione ai fattori di rischio:

• LOCALIZZAZIONE: l’ipogonadismo ipogonadotropo è tipico soprattutto dei tumori SST, con netta prevalenza dei craniofaringiomi.
• CHEMIOTERAPIA: il trattamento chemioterapico ha determinato ipogonadismo ipergonadotropo (FSH >10 UI/L con ridotti livelli di inibina B nei maschi e FSH>20 UI/L con ridotto AMH nelle femmine) in particolare nel gruppo sottoposto a farmaci ad alto rischio di gonadotossicità (busulfano, melphalan, thiotepa, cisplatino, carboplatino, spesso usati in associazione).
• RADIOTERAPIA: il gruppo di pazienti sottoposto a dosi radianti di 21-30 Gy ha la più alta incidenza di pubertà precoce, mentre l’ipogonadismo ipogonadotropo si osserva in soggetti sottoposti a più alte dosi di radiazioni (soprattutto 51-60 Gy).
• ISTOTIPO TUMORALE: in relazione soprattutto ai trattamenti utilizzati per eradicare la neoplasia, nei medulloblastomi predominano i casi con tossicità gonadica (52.1%), mentre i craniofaringiomi si associano ad ipogonadismo ipogonadotropo, in particolare nei soggetti con contestuale deficit di GH. I pazienti con glioma tendono a manifestare pubertà precoce (46.3% dei casi).

Conclusioni e commento: Sebbene le analisi effettuate in maniera retrospettiva all’interno di un singolo centro non abbiano valutato altri possibili fattori predisponenti (come la chirurgia intracranica) o istotipi tumorali (come l’adenoma pituitarico) responsabili di possibili alterazioni di HPGA, lo studio fornisce utili indicazioni su elementi specifici da monitorare nel follow-up endocrinologico dei bambini con neoplasia cerebrale. Occorre, ad esempio, considerare l’insorgenza di un eventuale anticipo puberale (tipico del 5-15% dei pazienti in età pediatrica con una diagnosi di tumore cerebrale) in presenza di fattori di rischio quali la diagnosi di glioma, l’identificazione di una neoplasia prima dei 5 anni di età e un ciclo di radioterapia a dosi inferiori ai 30 Gy. I fattori di rischio principali associati ad ipogonadismo ipogonadotropo risultano, invece, la localizzazione SST della neoplasia, la radioterapia ad alte dosi e una diagnosi di craniofaringioma, in particolare se associata al riscontro di deficit di GH nel follow-up post-trattamento.

Relativamente alla tossicità gonadica determinante ipogonadismo ipergonadotropo, esistono delle differenze di genere. Nel maschio le alterazioni a carico delle cellule del Sertoli sono causate dall’uso anche di un solo agente tra busulfano, lomustina e thiotepa, mentre ci sono effetti dose-dipendenti per ifosfamide (>2500 mg/m²), procarbazina (>3000 mg/m²) e cisplatino (>475 mg/m²). Nei soggetti di sesso femminile, invece, con l’unica eccezione del busulfano, l’utilizzo di un solo chemioterapico sembra non alterare irreversibilmente la funzionalità gonadica.

Non bisogna, infine, tralasciare la necessità di un attento follow-up a lungo termine dei pazienti pediatrici trattati per neoplasia cerebrale. E’ possibile, infatti, identificare anche in età adulta la comparsa late-onset di disfunzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

 Ilaria Polenzani

Prospettive future nella diagnostica del diabete insipido

Titolo originale: Arginine-stimulated copeptin in children and adolescents

La misurazione della copeptina dopo stimolo con arginina in bambini e adolescenti

Clin Endocrinol (Oxf). 2023 Apr;98(4):548-553. doi:10.1111/cen.14880.

https://onlinelibrary.wiley.com/share/IXDN7VYYR5R7TWNU8B5Z?target=10.1111/cen.14880

Binder G¹, Weber K¹, Peter A², Schweizer R¹

¹Pediatric Endocrinology, University Children's Hospital Tübingen, Tübingen, Germany.

²Department for Diagnostic Laboratory Medicine, Institute for Clinical Chemistry and Pathobiochemistry, University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany.

Background: La diagnosi differenziale nei quadri di poliuria-polidipsia in età pediatrica è controversa. Il test di assetamento rappresenta al momento il gold standard diagnostico, sebbene non sia scevro da rischi e spesso non sempre conclusivo. La misurazione della copeptina, che è secreta insieme alla desmopressina ma è più stabile in vivo e in vitro, rappresenta un promettente elemento diagnostico in pazienti adulti, ma mancano valori di riferimento affidabili per l’età pediatrica. 

Obiettivo: lo studio si propone di valutare le variazioni di copepeptina dopo stimolo con arginina o con GHRH + arginina, valutando eventuali differenze tra un gruppo con diagnosi di diabete insipido centrale (CDI) e un gruppo altrimenti sano (non-CDI)

Metodi: in questo studio retrospettivo sono stati analizzati campioni ematici di 72 bambini, di cui 4 con CDI diagnosticato con test dell’assetamento e 68 non-CDI. Tutti i bambini erano stati precedentemente sottoposti a test diagnostici con arginina, per deficit di GH in età evolutiva o GHRH + arginina, per retest in età di transizione. Sono stati utilizzati campioni di sangue conservati in una singola biobanca. I test erano stati eseguiti al mattino; i campioni di sangue sono stati conservati a -20°; la concentrazione di copeptina basale, a 30 e 60 minuti sono state determinate mediante immunofluorescenza. Sono state inoltre rilevate le concentrazioni di sodio e raccolti dati epidemiologici-antropometrici (sesso, età, altezza, peso, BMI) e clinici (picco GH, presenza di altri deficit ipofisari, altre condizioni associate).

Risultati: 58/68 pazienti non-CDI hanno mostrato un incremento dei valori di copeptina dopo stimolo (di cui 35 al 60° minuto e 23 al 30° minuto). L'aumento della copeptina dopo stimolo con arginina è stato complessivamente moderato con risposte altamente variabili. L'aumento assoluto è risultato inferiore negli adolescenti rispetto ai bambini (mediana δ 1.9 vs. 2.5 pmol/L). I 4 pazienti con CDI avevano basse concentrazioni basali di copeptina (3 con valori <2.5° percentile dei 68 pazienti non-CDI ovvero <2.1 pmol/L). I valori di copeptina dopo stimolo sono risultati <2.5° percentile (<3.3 pmol/L) in tre pazienti. L’aumento e il picco della copeptina sono stati correlati inversamente con l’età ma non con BMI, sesso o secrezione di GH.

Non è stata osservata una correlazione tra il tempo di conservazione di ciascun campione basale e la sua concentrazione di copeptina. L’incremento medio di copeptina rispetto al basale nei bambini sani è risultato di 2.3 pmol/L, paragonabile a quello di un precedente studio, mentre studi su pazienti adulti hanno mostrato un aumento più significativo.

Limiti: studio retrospettivo, limitato numero di pazienti CDI, mancata misurazione dei valori di osmolarità plasmatica.

Commento: Si tratta del secondo studio pediatrico che si propone di stabilire dei valori di riferimento per l’utilizzo della copeptina come strumento diagnostico nel diabete insipido. Tuttavia, al momento i dati non sono sufficienti, perché i risultati mostrano che l’incremento della copeptina dopo stimolo in età pediatrica non è significativo come in età adulta. I valori basali di copeptina sono inoltre influenzati da diversi fattori tra cui l’obesità, lo stato di idratazione e lo stress. Ulteriore problematica è il limite di quantificazione della copeptina all’immunofluorescenza che è molto vicino al 2.5°percentile (cut off poco affidabile). Per questi motivi potrebbe essere utile identificare uno stimolo che determini un più significativo aumento della copeptina, come l’ipoglicemia insulinica o il glucagone. Pertanto, sono essenziali ulteriori studi su casistiche più ampie per rendere in futuro più semplice la diagnostica del diabete insipido.

 Michele Nardolillo

Nuove strategie terapeutiche nel T1D pediatrico: verso l’era del pancreas artificiale

Titolo originale: Trial of Hybrid Closed-Loop Control in Young Children with Type 1 Diabetes.

N Engl J Med. 2023 Mar 16;388(11):991-1001. doi: 10.1056/NEJMoa2210834.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2210834

Wadwa RP,¹ Reed ZW, Buckingham BA¹, DeBoer MD¹, Ekhlaspour L¹, Forlenza GP¹,

Schoelwer M¹, Lum J, Kollman C¹, Beck RW¹, Breton MD¹; PEDAP Trial Study Group.

¹From the Barbara Davis Center for Diabetes, University of Colorado, Anschutz Medical Campus, Aurora (R.P.W., G.P.F.); the Jaeb Center for Health Research, Tampa, FL (Z.W.R., J.L., C.K., R.W.B.); the Department of Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Stanford University School of Medicine, Stanford (B.A.B.), and the Division of Pediatric Endocrinology, University of California, San Francisco, San Francisco (L.E.) - both in California; and the University of Virginia Center for Diabetes Technology, Charlottesville (M.D.D., M.S., M.D.B.).

Background : Negli ultimi anni, il trattamento del diabete mellito tipo 1 (T1D) in età pediatrica sta subendo profondi cambiamenti sia in termini di nuove strategie terapeutiche che di gestione della malattia a breve e lungo termine.

I sistemi di controllo del rilascio insulinico ad ansa chiusa  costituiscono ad oggi una importante possibilità di miglioramento dell’omeostasi glicemica in pazienti pediatrici con T1D.  Tali sistemi sono stati ampiamente studiati nell’adulto, poco nel bambino.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza e l’efficacia di questi nuovi sistemi in pazienti con T1D di età inferiore ai 6 anni.

Metodi : Si tratta dello studio multicentrico randomizzato Pediatric Artificial Pancreas (PEDAP) condotto in tre centri universitari degli Stati Uniti per 13 settimane. Sono stati arruolati 102 bambini di età compresa tra i 2 e i 6 anni con diagnosi di T1D da almeno 6 mesi, sottoposti a terapia insulinica (almeno 5UI/die) >6 mesi. I pazienti che all’atto dell’arruolamento utilizzavano il sistema ad ansa chiusa come metodo terapeutico sono stati esclusi dallo studio.

La coorte è stata poi suddivisa in 2 gruppi : il primo composto da 68 bambini ai quali è stato applicato il sistema di controllo ad ansa chiusa per il rilascio insulinico; il secondo formato da 34 bambini che invece ha continuato  con il metodo di rilascio insulinico (pompa o iniezioni sottocute) utilizzato prima dell’inizio del trial.

L’outcome primario è stato quello di valutare la percentuale di tempo in cui i livelli di glucosio erano nel range target compreso tra 70 e 180 mg/dl, mentre gli outcomes secondari includevano la percentuale di tempo in cui i livelli di glucosio ematico superavano 250 mg/dl oppure erano inferiori a 70 mg/d, la media dei livelli glicemici, i valori di emoglobina glicata  (HbA1c) e il profilo di sicurezza (definito dall’incidenza di ipoglicemia severa, chetoacidosi diabetica ed altri eventi avversi gravi).

Risultati : la percentuale di tempo nel range target compreso tra 70 e 180 mg/dL è risultata essere maggiore del 12.4% per il gruppo con sistema ad ansa chiusa rispetto al gruppo con trattamento standard del T1D. (p < 0.001). Allo stesso modo, il trattamento con sistema ad ansa chiusa si è dimostrato superiore anche relativamente alla percentuale di tempo con glicemia > 250 mg/ dl ( - 5.4%, p < 0.001), valore glicemico medio ( - 17.7 mg/dl, p < 0.001) e valore medio di HbA1c ( - 0.42%, p< 0.001). Non sono state riscontrate , invece, differenze statisticamente significative tra i due gruppi relativamente alla percentuale di tempo con glicemia < 70 mg/dl (p=0.57).

Sono stati inoltre descritti eventi avversi sia nel gruppo con sistema ad ansa chiusa che nel gruppo di controllo  con trattamento standard: in particolare, si sono verificati episodi di ipoglicemia severa (2 casi nel gruppo con sistema ad ansa chiusa, 1 nel gruppo di controllo) e un solo caso di chetoacidosi diabetica nel gruppo di paziente con sistema ad ansa chiusa (dovuto ad un malfunzionamento del set di infusione insulinica).

Punti di forza e limiti : il disegno dello studio e la possibilità di effettuare valutazioni periodiche virtuali (senza la necessità di doversi recare di persona al centro) rappresentano i principali punti di forza di questo studio. Tuttavia, la durata di sole 13 settimane non consente di valutare l’effetto del trattamento a lungo termine.

Conclusioni e commento : lo studio ha evidenziato come i nuovi sistemi di controllo glicemico e rilascio insulinico rappresentino strumenti molto validi nella gestione del T1D con una efficacia addirittura maggiore rispetto alle terapie standard anche nei bambini molto piccoli. Pertanto, ulteriori più ampi studi potrebbero implementare significativamente la gestione a breve e lungo termine dei bambini con T1D.