n. 03 - marzo 2023

Sara Ciccone

Craniofaringioma ad esordio in età evolutiva: quando avviare la terapia con GH?

Growth hormone and childhood-onset craniopharyngioma: When to initiate growth hormone replacement therapy?

J Clin Endocrinol Metab. 2023 Feb 16;dgad079. doi: 10.1210/clinem/dgad079.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36794424/

Adrien Nguyen Quoc ¹ ², Kévin Beccaria ² ³, Laura González Briceño ¹, Graziella Pinto ¹, Dinane Samara-Boustani ¹, Athanasia Stoupa ¹ ⁴ ⁵, Jacques Beltrand ¹ ² ⁴ ⁵, Alix Besançon ¹, Caroline Thalassinos ¹, Stéphanie Puget ² ³, Thomas Blauwblomme ² ³, Claire Alapetite ⁶ ⁷, Stéphanie Bolle ⁸, François Doz ² ⁹, Jacques Grill ¹⁰, Christelle Dufour ¹⁰, Franck Bourdeaut ⁹, Samuel Abbou ¹⁰, Léa Guerrini-Rousseau ¹⁰, Amaury Leruste ⁹, Séverine Brabant ¹¹, Iphigénie Cavadias ¹, Magali Viaud ¹, Nathalie Boddaert ² ¹², Michel Polak ¹ ² ⁴ ⁵, Dulanjalee Kariyawasam ¹ ² ⁴ ⁵

¹Paediatric Endocrinology, Diabetology, Gynaecology Department, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP Centre, Paris, France.

²Université Paris Cité, Paris, France.

³Department of Pediatric Neurosurgery, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP Centre, Paris, France.

⁴Cochin institute, INSERM U1016, Paris, France.

⁵IMAGINE institute affiliate, INSERM U1163, Paris, France.

⁶Radiation Oncology Department, Curie institute, Paris, France.

⁷Proton Center, Orsay, France.

⁸Department of Radiation Oncology, Gustave Roussy institute, Villejuif, France.

⁹SIREDO Center (Care, Innovation, Research in, Children, Adolescent and Young Adults Oncology), Curie institute, Paris, France.

¹⁰Child and Adolescent Cancer Department, Gustave Roussy institute, Villejuif, France.

¹¹Department of Functional Explorations, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP Centre, Paris, France.

¹²Department of Paediatric Radiology, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP Centre, Paris, France.

Background: Il craniofaringioma è un tumore benigno con frequente ricorrenza locale o progressione dopo trattamento. Il timing dell’avvio del GH in questi pazienti è tuttora oggetto di discussione per il timore degli effetti mitogeni e antiapoptotici del GH, sebbene studi recenti indichino che la terapia sostitutiva non aumenti il rischio di ricorrenza.

Metodi: Si tratta di uno studio retrospettivo osservazionale condotto su 71 bambini con craniofaringioma diagnosticati tra il 2003 e il 2019 trattati con GH e seguiti presso l’Ospedale Necker di Parigi, con un follow-up mediano di 7.9 anni. La terapia sostitutiva con GH era stata avviata in 27/71 pazienti dopo almeno 12 mesi dallo stop terapia con una mediana di 17 mesi (gruppo >12 mesi) e in 44/71 pazienti prima dei 12 mesi con una mediana di 7 mesi (gruppo <12 mesi). All’interno del gruppo <12 mesi, in 29/44 pazienti il GH era stato avviato tra 6 e i 12 mesi (gruppo 6-12 mesi). L’età media alla diagnosi era di 7.4 anni; nel gruppo <12 mesi era 9 anni e nel gruppo >12 mesi era 6 anni. Cinque pazienti non sono stati sottoposti né a radioterapia né a chirurgia di debulking.

L’outcome primario è stato quello di valutare il rischio di nuovo evento tumorale (progressione del tumore residuo o ricorrenza dopo completa escissione) dopo il trattamento primario nei gruppi >12 mesi, <12 mesi e 6-12 mesi.

Risultati: Nel gruppo >12 mesi, la sopravvivenza a 2 e 5 anni libera da eventi era rispettivamente 81.5% (95% CI 61.1-91.9) e 69.4% (95% CI 47.9-83.4), rispetto a 72.2% (95% CI 56.3-83.1) e 69.8% (95% CI 53.8-81.2) nel gruppo < 12 mesi. La sopravvivenza sia a 2 che a 5 anni nel gruppo 6-12 mesi era 72.4% (95% CI 52.4-85.1). In accordo col Log-rank test, la sopravvivenza libera da eventi nei 3 gruppi è risultata sovrapponibile (p = 0.98 e p = 0.91). Il tempo medio per evento non era significativamente differente. Dall’analisi univariata e multivariata, il rischio di nuovo evento di craniofaringioma non è risultato associato col timing di avvio del GH.

Conclusioni: I risultati dello studio suggeriscono che la terapia sostitutiva con GH possa essere iniziata 6 mesi dopo la fine della terapia per il craniofaringioma.

Commento: Lo studio suggerisce un simile rischio di ricaduta o progressione iniziando il GH più o meno precocemente. Punti di forza dello studio sono la presenza di una coorte omogenea e la lunga durata mediana del follow-up. Punto di debolezza, legato alla rarità della patologia, risulta essere la scarsa numerosità, con un ridotto numero di eventi e i possibili limiti statistici connessi.

Alla luce delle recenti rassicuranti evidenze riguardo la safety del GH nei craniofaringiomi, studi prospettici su coorti più ampie sono auspicabili non solo per rafforzare il dato ma anche per valutare l’eventuale effetto di un ritardo nell’avvio della terapia sostitutiva sulla statura definitiva.

Cristina Partenope

Gli effetti sull’altezza definitiva della terapia di affermazione di genere maschile nei ragazzi transgender.

Just as Tall on Testosterone; a Neutral to Positive Effect on Adult Height of GnRHa and Testosterone in Trans Boys

J Clin Endocrinol Metab. 2023 Jan 17;108(2):414-421. doi: 10.1210/clinem/dgac571.

https://academic.oup.com/jcem/article/108/2/414/6747528

Lieve Anne Willemsen,^{1,2,3, *}Lidewij Sophia Boogers,^{1,2,4, *} Chantal Maria Wiepjes,^1,2,4 Daniel Tatting Klink,⁵Adrianus Sarinus Paulus van Trotsenburg,^3,4 Martin den Heijer,^1,2,4 and Sabine Elisabeth Hannema^1,3,4

¹ Center of Expertise on Gender Dysphoria, Amsterdam UMC location Vrije Universiteit Amsterdam, 1081 HV Amsterdam, the Netherlands

² Department of Endocrinology, Amsterdam UMC location Vrije Universiteit Amsterdam, 1081 HV Amsterdam, the Netherlands

³ Department of Pediatric Endocrinology, Amsterdam UMC location University of Amsterdam, 1105 AZ Amsterdam, the Netherlands

⁴ Amsterdam Gastroenterology Endocrinology Metabolism, 1105 BK Amsterdam, the Netherlands

⁵ Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, Ghent University Hospital, Ghent, Oost-Vlaanderen 9000, Belgium

Background

La disforia di genere, come codificata dal DSM-V, implica una marcata incongruenza tra il genere esperito, sentito come proprio (identità di genere) e il sesso assegnato alla nascita (sesso biologico). Il trattamento medico per gli adolescenti con disforia di genere consiste nella soppressione della pubertà (puberty suppression - PS) e nel successivo trattamento ormonale di affermazione del genere (gender-affirming hormone treatment - GAHT). Recenti lavori hanno valutato l'impatto di tali terapie sulla crescita delle ragazze transgender, mentre rimane ancora inesplorato il loro effetto sulla statura dei ragazzi transgender (cioè assegnati femmine alla nascita ma con identità di genere maschile - AFAB).

Obiettivi

Scopo dello studio è quindi quello di indagare l’effetto della terapia combinata con analoghi del GnRH (GnRHa) e testosterone sulla crescita nei ragazzi transgender.

Metodi

Tra tutti i pazienti AFAB (Assigned Female At Birth) con disforia di genere seguiti presso la clinica dell’Amsterdam University Medical Center dal 1972 al 2018 (n= 3481), sono stati selezionati quelli che avevano avviato PS prima dei 16 anni, effettuato ciclo di trattamento con testosterone per almeno 6 mesi e raggiunto la statura definitiva. La terapia PS, effettuata secondo le Endocrine Society Guidelines, prevedeva l’uso di triptorelina 3.75 mg sc/im ogni 4 settimane oppure 11.25 mg im ogni 10-12 settimane, da proseguire fino al raggiungimento della dose di testosterone da adulto (pari a 125 mg ogni 2 settimane oppure 250 mg ogni 3-4 settimane); la terapia GAHT consisteva invece in iniezioni im di testosterone alla dose iniziale di 25 mg/m²(oppure 75 mg se il paziente aveva quasi completato lo sviluppo puberale) ogni 2 settimane, da incrementare gradualmente fino al dosaggio di mantenimento da adulto. Per ogni soggetto, oltre ai dati auxologici, sono stati valutati anche l’età ossea all’inizio di PS e di GAHT (usando l’atlante Greulich & Pyle per la popolazione femminile) e i valori sierici di LH, FSH, testosterone ed estradiolo.

Risultati

Sono stati inclusi nello studio 146 ragazzi transgender AFAB. La durata media di PS è stata di 3.1±0.9 anni, mentre la GAHT è stata iniziata a un’età media di 15.8 ± 0.5 anni. Nei pazienti puberi (cioè con età ossea <14 anni o menarca da meno di un anno prima dell’inizio di PS, n = 61) durante la fase PS si è assistito a una decelerazione della crescita staturale (altezza in SDS) e della maturazione ossea, più evidente nei soggetti con età ossea >12 anni (−0.6; 95% CI, −0.7 - −0.4). Dall’inizio di GAHT, invece, l’altezza è incrementata di 5.0 cm (95% CI, 4.3-5.8) fino a una statura definitiva di 172.0 ± 6.9 (altezza femminile SDS +0.2±1.1, altezza maschile SDS −1.7±1.0). La statura definitiva in SDS era simile al baseline (0.1; 95% CI, −0.2 - 0.4). Solo 22 soggetti (36%) presentavano un’altezza definitiva < −2.0 SDS secondo le curve di riferimento maschili. In 45 soggetti (74%), la statura definitiva era di 3.0 ± 3.6 cm superiore a quella predetta all’inizio di PS e prossima a quella predetta all’inizio di GAHT (0.2 ± 2.3 cm; 95% CI, −0.5 - 0.9). Un’età ossea più ritardata all’inizio di PS era significativamente associata con un’altezza definitiva superiore al predetto (1.2 cm/y; 95% CI, 0.3-2.1). Un ridotto BMI è risultato essere associato a una migliore prognosi staturale, seppur in assenza di significatività statistica. Nessuna differenza è stata riscontrata, invece, tra i soggetti che hanno raggiunto la dose di testosterone di mantenimento da adulto con diverse tempistiche (≥ 12 mesi versus <12 mesi), nè in termini staturali né nei livelli di testosterone durante il primo anno di GSHT. Infine, i soggetti che hanno avviato PS in epoca post-puberale (cioè con età ossea ≥14 anni o menarca da più di un anno prima dell’inizio di PS, n=85) erano più bassi rispetto a quelli avevano avviato il trattamento prima di concludere lo sviluppo puberale (differenza, 3,0 cm; 95% CI, 0,7-5,2). Tuttavia, la differenza tra l'altezza definitiva e il target genetico non era significativamente diversa tra i due gruppi (0,9 cm; 95% CI, da -1,0 a 3,0).

Conclusioni e commento

Il lavoro affronta un argomento di estrema attualità e di sempre maggior interesse e risponde, almeno in parte, ai dubbi su efficacia della terapia di transizione di genere e sui suoi effetti sulla crescita, aspetto importante dal punto di vista fisico e psicologico per i ragazzi transgender.

Forti di una casistica abbastanza ampia e del dato della statura definitiva disponibile per tutti i pazienti, seppur analizzato retrospettivamente, gli autori concludono che il trattamento con PS e successivo GAHT modifica il pattern di crescita ma non impatta negativamente sull’altezza definitiva nei ragazzi transgender AFAB. Infatti, nonostante si assista ad una decelerazione della crescita durante la fase PS, questa viene seguita da un catch-up accrescitivo durante la fase GAHT. Anche le tempistiche del progressivo incremento della terapia con testosterone non sembrano influenzare la crescita staturale. Inoltre, la statura definitiva nella popolazione in esame è risultata più alta del predetto all'inizio del trattamento e questa differenza era più pronunciata quando il trattamento era iniziato prima (o meglio, nei soggetti con età ossea più ritardata).

Tuttavia, rimane da sottolineare che il 36% dei soggetti presentava una statura definitiva <-2 SDS rispetto alla popolazione generale maschile, che può essere fonte di disagio. Sono pertanto necessarie ricerche future per valutare l'efficacia e la sicurezza di altre possibili opzioni di trattamento (es. oxandrolone o inibitori dell'aromatasi) per coloro che hanno un forte desiderio di aumentare l'altezza definitiva o con prognosi staturale maschile non ottimale.

Salvatore Guercio Nuzio

Utilità della glicemia a 60 minuti e dell’insulinemia totale in corso di OGTT

Titolo originale: Are glucose and insulin levels at all time points during OGTT a reliable marker of diabetes mellitus risk in pediatric obesity?

J Endocrinol Invest. 2023 Feb 10. doi:10.1007/s40618-023-02030-6.

https://link.springer.com/article/10.1007/s40618-023-02030-6

I livelli di glucosio e insulina in tutti i tempi dell'OGTT sono affidabili marcatori del rischio di diabete mellito nell'obesità pediatrica?

A La Valle ¹, G d'Annunzio ¹, C Campanello ¹, G Tantari ¹, A Pistorio ², F Napoli ¹, G Patti ^{1 3}, M Crocco ⁴, M Bassi ^{1 3}, N Minuto ¹, G Piccolo ^{5 6}, M Maghnie ^{1 3}

1 Pediatric Clinic and Endocrinology Unit, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy.

2 Epidemiology and Biostatistics Department, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy.

3 Department of Neuroscience, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health, University of Genoa, Genoa, Italy.

4 Gastroenterology Unit, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy.

5 Department of Neuroscience, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health, University of Genoa, Genoa, Italy. gianlucapiccolo@gaslini.org.

6 Neurooncology Unit, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Via G. Gaslini 5, 16147, Genoa, Italy. gianlucapiccolo@gaslini.org.

Background

Recentemente, un livello glicemico >155 mg/dl a 60 minuti dal carico orale di glucosio (OGTT) è stato definito come un fattore di rischio per diabete mellito di tipo 2 (T2DM) negli adolescenti con obesità. Lo scopo dello studio è stato quello di valutare la correlazione dei tempi dell’OGTT con gli indici di insulino-resistenza (IR) in una coorte di bambini con obesità.

Metodi

Sono stati retrospettivamente valutati i tempi dell’OGTT ed altri parametri glico-metabolici in 236 bambini e adolescenti con obesità (età media 13.2 anni).

Risultati

Un valore di glicemia plasmatica a 60 minuti ≥ 155 mg/dL durante OGTT è risultata significativamente associata ad un valore di HbA1c ≥ 5.7% (p = 0.011), mentre nessuna associazione è stata osservata con la glicemia ai tempi 0 e 120 minuti. Un valore cut-off di Total Insulin Sum (TIS) dopo OGTT > 535 microU/mL, ottenuto mediante curva ROC ha fornito una specificità molto più elevata (55.7%), mentre il valore di cut-off della TIS dopo OGTT > 990 microU/mL ha mostrato una migliore specificità (90%) a costo di un calo di sensibilità (34.7%). Infine, è stata raggiunta una specificità fino al 94.9% utilizzando un valore soglia della TIS dopo OGTT > 1284 microU/mL.

La capacità dell’HOMA-IR di prevedere lo stato di prediabete è inferiore alla capacità della TIS all’OGTT. Inoltre, è stata osservata una forte correlazione inversa tra TIS dopo OGTT e rapporto glucosio/insulina al basale (rs = -0,65), e tra TIS dopo OGTT e HOMA-IR z-score (r_s = +0.61) e HOMA-IR (r_s = +0.64). Non è stata invece osservata alcuna correlazione tra TIS dopo OGTT e rapporto TG/HDL.

In un modello di regressione logistica multipla per valutare il ruolo di alcune variabili demografiche e cliniche nel predire il rischio di intolleranza al glucosio, l’unica variabile statisticamente associata al rischio di intolleranza al glucosio era la TIS all'OGTT (≥ 535 microU/ml) (OR = 7.05; 95% CI 3.43-14.47, p < 0.0001).

Limiti e punti di forza dello studio

I principali limiti sono rappresentati dalla presenza di dati basati principalmente sulla clinica e non su uno studio di popolazione, l'inclusione di diversi gruppi etnici, la mancanza di follow-up e una riproducibilità limitata (legata all’esecuzione di una sola OGTT). Tra i suoi punti di forza, occorre considerare che la raccolta e l'analisi dei dati sono state condotte da personale esperto secondo un protocollo standardizzato e che il dosaggio della glicemia e dell'insulinemia è stato eseguito presso lo stesso laboratorio su campioni di sangue fresco.

Conclusioni e commento

Un valore di glicemia a 1 ora > 155 mg/dl e l’alterata tolleranza al glucosio (IGT) dopo OGTT insieme ad alti livelli di insulina durante l'OGTT rappresentano i migliori predittori di rischio di diabete mellito. L'HbA1c ha mostrato un valore predittivo di diabete solo se associato alla glicemia di 1 ora > 155 mg/dl in corso di OGTT e alla TIS > 535 micro U/ml. Inoltre, la capacità dell'HOMA-IR standardizzato di prevedere lo stato di prediabete è risultata inferiore anche alla capacità della TIS all'OGTT.

Pertanto, i risultati dello studio supportano l’importanza di eseguire l'OGTT a 0, 30, 60, 90 e 120 min.

Ulteriori studi (in particolare uno studio longitudinale di bambini e adolescenti con obesità e con metabolismo del glucosio normale alla prima valutazione) sono necessari per implementare le strategie precoci di prevenzione di T2DM in età pediatrica.