n. 07 - ottobre 2022

 Cristina Partenope

Ipertensione arteriosa e rischio cardiovascolare in pazienti pediatrici affetti da diabete mellito tipo 1: l’esperienza internazionale del progetto SWEET

Diabetes Obes Metab. 2022 Aug 18. doi: 10.1111/dom.14834. Online ahead of print.

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.14834

Titolo originale: Increased prevalence of cardiovascular risk factors in children and adolescents with type 1 diabetes and hypertension: The SWEET international database

Aumento della prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare nei bambini e negli adolescenti con diabete di tipo 1 e ipertensione: il database internazionale SWEET

Andriani Vazeou¹, Sascha R Tittel^{2 3}, Olga Kordonouri ⁴, Niels H Birkebaek ⁵, Violeta Iotova ⁶, Barbara Piccini⁷, Sebastian Seget⁸, Pravesh Kumar Guness ⁹, David M Maahs ¹⁰, George S Stergiou¹¹

¹Diabetes Center, A' Department of Pediatrics, P&A Kyriakou Children's Hospitals, Athens, Greece. ²Institute of Epidemiology and Medical Biometry, Central Institute for Biomedical Technology (ZIBMT), Ulm University, Ulm, Germany. ³German Center for Diabetes Research (DZD), Munich-Neuherberg, Germany.⁴Children's Hospital AUF DER BULT, Hannover Medical School, Hannover, Germany. ⁵Department of Pediatrics and Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus University hospital, Aarhus, Denmark. ⁶Department of Pediatrics, Medical University, Varna, Bulgaria. ⁷Regional Center for Pediatric Diabetes, Meyer University Children's Hospital, Florence, Italy. ⁸Department of Children's Diabetology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland. ⁹Department of diabetes, nutrition and endocrinology, Reunion Island and T1Diams Quatres Bornes, Vacoas, Mauritius. ¹⁰Department of Pediatrics and Stanford Diabetes Research Center, Stanford University and the Lucile Packard Children's Hospital, Stanford, California, USA. ¹¹Hypertension Center STRIDE-7, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Third Department of Medicine, Sotiria Hospital, Athens, Greece.

Background
L'ipertensione arteriosa durante l'infanzia è un predittore indipendente di ipertensione nell'adulto e un importante fattore di rischio cardiovascolare (CVRF). Le evidenze suggeriscono che i giovani con diabete mellito tipo 1 (T1D) sono maggiormente colpiti da CVRF come iperglicemia, ipertensione, displipidemia, obesità, albuminuria e fumo rispetto ai loro coetanei sani. La presenza di ipertensione e l’associazione di altri CVRF, inoltre, possono accelerare le anomalie vascolari comunemente associate al T1D, che esordiscono nell'infanzia e già in fase adolescenziale possono determinare danno d’organo preclinico.

SWEET (www.sweet-project.eu) è un network di centri di diabetologia pediatrica di grandi dimensioni (>150 pazienti), appartenenti a 59 Paesi del mondo (nel presente studio hanno partecipato 103 centri di 52 Paesi), avviato nel 2008 con l’intento di migliorare la qualità nelle cure del diabete mellito in età pediatrica.

L’obiettivo dello studio è stato quello di studiare la prevalenza dei CVRF modificabili, in particolare dislipidemia, obesità ed elevati livelli di emoglobina glicata (HbA1c), in pazienti con T1D e valutare la loro associazione con la pressione arteriosa (BP).

Metodi
Sono stati inclusi nello studio 21.634 bambini e adolescenti con T1D con valori pressori valutati a tre o più visite ambulatoriali entro un anno dal 2010 al 2021. Sulla base della BP mediana nell'ultimo anno, i soggetti sono stati classificati in tre categorie: normotesi, con BP elevata (dal 90° al 94° percentile) o ipertesi (≥95° percentile). La prevalenza di dislipidemia (colesterolo ≥ 200 mg/dL e/o colesterolo HDL ≤ 40 mg/dL e/o colesterolo LDL ≥ 100 mg/dL), obesità (indice di massa corporea BMI ≥2 SDS) e HbA1c elevata (≥ 9%) sono stati valutati nei pazienti all'interno di ciascun gruppo di BP.

Risultati
I pazienti con ipertensione/BP elevata erano di età più avanzata e prevalentemente di sesso maschile, avevano una durata di malattia più lunga con maggiore utilizzo di microinfusore e fabbisogno insulinico giornaliero più elevato (p< 0.001).

I pazienti con ipertensione (ma anche quelli con BP elevata, sebbene in assenza di significatività statistica) avevano profili lipidici meno favorevoli e una maggiore prevalenza di obesità e HbA1c ≥ 9% rispetto ai pazienti normotesi (p< 0.001).

Su 21634 bambini e adolescenti con T1D, solo il 34.5% non aveva nessuno dei CVRF analizzati. Nella categoria dei pazienti ipertesi e in quella con BP elevata, rispettivamente il 38.4% e il 36% aveva un solo CVRF, il 15.1% e il 10.1% aveva due CVRF e il 2.3% e lo 0.8% rispettivamente aveva tre CVRF e questa incidenza era significativamente maggiore rispetto ai pazienti normotesi (p <0.001). L'obesità era il CVRF maggiormente correlato all'ipertensione con un odds ratio di 3.9 (95% CI 3.5-4.4; p < 0.001) e la sua prevalenza aumentava progressivamente all'interno dei tre gruppi pressori (6.2% nei normotesi, 12.6% nel gruppo con BP elevata e 20.6% negli ipertesi; p < 0.001). Le femmine avevano una prevalenza di uno o più CVRF maggiore rispetto ai maschi in tutte le categorie pressorie (p = 0.002 nei normotesi, p<0.001 negli ipertesi e con BP elevata). Un maggior numero di soggetti di età ≥13 anni presentava almeno un CVRF rispetto ai pazienti più giovani, ma solo nella categoria degli ipertesi (media 58.4 [CI 56.0-60.9] vs. 46.7 [CI 39.2-54.3] %; p < 0.0132.

Conclusioni
Questo studio fornisce dati real-world sulla prevalenza di CVRF in una coorte internazionale molto ampia di bambini e adolescenti con T1D, puntando l’attenzione su un CVRF grave, ma potenzialmente prevenibile, l’ipertensione arteriosa, e sul maggior rischio sommatorio di CVRF aggiuntivi nei soggetti ipertesi/con BP elevata.

Questo lavoro potrebbe comunque presentare alcuni limiti: le misurazioni pressorie ottenute in ambulatorio potrebbero risentire dell’effetto “camice bianco” (considerato anche che spesso viene effettuata una sola misurazione per visita); non è possibile definire un nesso di causalità tra CVRF e BP vista la natura trasversale dello studio; non sono stati presi in considerazione alcuni fattori che potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi della BP, come l’etnia, la familiarità, lo sviluppo puberale o la dieta. Ciononostante, la rilevanza clinica e scientifica di tali dati è indiscussa: viene trasmesso un messaggio di salute pubblica agli operatori sanitari impegnati nella cura di bambini e adolescenti con T1D. La diagnosi precoce e la gestione tempestiva dell’ipertensione arteriosa sono fondamentali per una gestione efficiente e, pertanto, per la prevenzione della futura morbidità e mortalità.

 Beatrice Righi

Stato di salute di bambini e giovani con iperplasia surrenalica congenita in UK (CAH-ISC): uno studio trasversale multicentrico.

Titolo originale: Health status of children and young persons with congenital adrenal hyperplasia in the UK (CAH-UK): a cross-sectional multi-centre study

Irina Bacila, Neil Richard Lawrence, Sundus Mahdi, Sabah Alvi, Timothy D Cheetham, Elizabeth Crowne, Urmi Das, Mehul Tulsidas Dattani, Justin H Davies, Evelien Gevers, Ruth E Krone, Andreas Kyriakou, Leena Patel, Tabitha Randell, Fiona J Ryan, Brian Keevil, S Faisal Ahmed and Nils P Krone.

Eur J Endocrinol. 2022 Sep 16;187(4):543-553. doi: 10.1530/EJE-21-1109. Print 2022 Oct 1.

Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001026/

Background: La gestione terapeutica dei pazienti con iperplasia surrenalica congenita (ISC) è complessa. Poiché i glucocorticoidi (GC) sintetici attualmente in commercio non sono in grado di mimare il ritmo fisiologico del cortisolo, le dosi di GC richieste per compensare il deficit di cortisolo e normalizzare l’eccesso di androgeni sono spesso relativamente elevate. Inoltre, sono descritte nella popolazione adulta con ISC sempre maggiori comorbidità, tra cui disturbi cardiovascolari e metabolici e ridotta fertilità.

In assenza di una strategia terapeutica ottimale, vi è attualmente variabilità nella gestione di tale condizione nei differenti centri; inoltre, vi è scarsa evidenza dello stato di salute dei bambini e giovani con ISC ed è pertanto difficile stabilire la tempistica per ottimizzare le strategie di prevenzione secondaria.

Obiettivo: questo studio multicentrico trasversale che ha coinvolto 14 centri di terzo livello del Regno Unito ha come obiettivo di indagare l’insorgenza delle comorbidità associate ad ISC e l’impatto sulla qualità di vita in relazione ai markers di controllo della patologia e alla terapia sostitutiva con corticosteroidi in bambini affetti da ISC.

Pazienti e metodi: dal settembre 2016 al dicembre 2018 sono stati reclutati 107 pazienti con ISC e 83 controlli sani appaiati per sesso ed età, di età compresa tra 8 e 18 anni.

I pazienti sono stati sottoposti ad anamnesi accurata, valutazione clinica e auxologica, prelievo ematico per la valutazione di profilo biochimico e degli ormoni steroidei. Inoltre, è stata richiesta la compilazione di due questionari sulla qualità di vita a pazienti e genitori.

I controlli sani hanno eseguito visite simili con autovalutazione degli stadi puberali e non hanno compilato i questionari sulla qualità di vita. 

Risultati e discussione:

• Presentazione e anamnesi: il 68.3% dei pazienti hanno ricevuto diagnosi nel primo anno di vita, manifestando come iniziale presentazione genitali ambigui (34.7%) o crisi per perdita di sali (25.7%). L’ammissione ospedaliera per crisi surrenaliche è stata documentata nel 39.6% dei pazienti, dei quali il 12.8% hanno presentato >3 episodi. Il 40.7% delle femmine sono state sottoposte a chirurgia dei genitali.
• Caratteristiche antropometriche e cliniche:
  • Pazienti di età compresa tra 8 e 12 anni sono risultati più alti e con stadi puberali più avanzati rispetto ai controlli, verosimilmente in relazione a livelli più elevati di androgeni. L’accelerazione pre-puberale della crescita staturale potrebbe giustificare la ridotta statura post-puberale dei pazienti; ciò suggerisce possibile compromissione della statura finale, ridotta rispetto al potenziale genetico, conformemente a precedenti studi su adulti con ISC.
  • La percentuale di pazienti con ISC sovrappeso ed obesi è risultata significativamente più alta rispetto ai controlli (p<0.001), in accordo con dati già presenti in letteratura su popolazione adulta del Regno Unito e pediatrica di altri paesi. Solo un paziente dello studio ha mostrato caratteristiche cushingoidi. Non è stata riscontrata nessuna relazione significativa tra le dosi di GC e parametri antropometrici nell’analisi di regressione dello studio.
  • La pressione arteriosa (PA) è risultata aumentata solo in 5 pazienti tramite misurazione puntuale, non adeguata a diagnosticare un’ ipertensione arteriosa vera e propria. L’impatto della ISC sulla pressione arteriosa rimane controverso, in accordo con i dati di letteratura.
• Markers biochimici di rischio metabolico:
  • un alterato profilo lipidico è stato riscontrato in 3-7% di pazienti, una percentuale   modesta rispetto ai dati sulla popolazione adulta.
  • L’ Insulino-resistenza (IR) è stata riportata nel 53.2% dei pazienti e nel 57.7% dei controlli, in percentuale maggiore rispetto agli adulti con ISC. Lo studio non conferma lo sviluppo di IR durante l’infanzia, ma l’aumento dell’ HOMA-IR in tutti i partecipanti suggerisce di porre attenzione al rischio di sindrome metabolica nella popolazione pediatrica. Non è stata riscontrata differenza nelle dosi di GC tra pazienti con HOMA-IR elevato e normale.
• Terapia:
  • GC: La maggioranza dei pazienti sono stati trattati con Idrocortisone (IC) secondo le indicazioni fornite delle linee guida. Il 47.9% dei pazienti ha assunto IC alle dosi raccomandate (10-15 mg/m²/die), il 29.8% dosi superiori, il 22.3% dosi inferiori. Il sottogruppo di pazienti 12-18 anni ha assunto dosi significativamente più alte di GC nonostante simili concentrazioni di 17-idrossiprogesterone e androstenedione, probabilmente per ridotta compliance o aumentata richiesta di GC dovuta a modifiche della farmacocinetica dell’IC con l’età (variazione nell’attività di 17-bidrossisteroidodeidrogenasi). Sono noti i limiti degli attuali biomarkers di controllo di ISC, pertanto vi è necessità di individuare strumenti di monitoraggio più accurati e di individualizzare l’interpretazione di tali markers.
  • La terapia con mineralcorticoidi (MC), riportata nell’ 81.8% dei pazienti, ha incluso un ampio range di dosi di fludrocortisone (FC) (25-350 ug/die) nei sottogruppi di sesso ed età. Un terzo dei pazienti ha presentato aumentata renina plasmatica/attività della renina, suggerendo insufficiente terapia sostitutiva con MC; i dati di letteratura non riportano correlazione tra renina plasmatica e PA/dose di MC in bambini e adulti, pertanto sono necessari strumenti di monitoraggio più accurati per valutare il trattamento con FC.
• Qualità di vita: La qualità di vita dei pazienti con ISC è risultata compromessa in un’ampia fascia di pazienti, con indicazione a valutazione psichiatrica in 16.3% dei pazienti in relazione all’esito dei punteggi del questionario SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaires). Nella compilazione del questionario PedsQL (Paediatric Quality of Life) i genitori hanno totalizzato punteggi inferiori rispetto ai pazienti, suggerendo una differente percezione della condizione di base e la necessità di dialogo delle famiglie con team multidisciplinari. La categoria in cui è stato totalizzato il punteggio più basso è stato il funzionamento scolastico, seguito dal funzionamento emozionale. Lo studio evidenzia la necessità di una presa in carico psicologica dei pazienti con ISC come parte della valutazione multidisciplinare.

Limitazioni: numero di partecipanti inferiore all’atteso, un gruppo di controllo non appaiato dal punto di vista etnico e socio-economico (pochi asiatici-pakistani nel gruppo di controllo), assenza di dati di controllo per l’analisi sulla qualità di vita.

Punti di forza: questo studio offre la prima panoramica nazionale sullo stato di salute dei bambini e dei giovani con ISC, basata su una raccolta standardizzata di dati clinici, parametri biochimici e questionari sulla qualità di vita.

Conclusioni: Lo studio mostra un’aumentata prevalenza di problematiche legate alla crescita staturo-ponderale dei pazienti con ISC con un impatto anche sulla qualità di vita in tali pazienti. Viene sottolineata, pertanto, la necessità di un follow-up multidisciplinare comprensivo di presa in carico endocrinologica e psicologica e di una ottimizzazione della gestione del paziente e delle strategie di monitoraggio tramite raccolta standardizzata di dati al fine di migliorare gli outcomes a lungo termine.

 Giulia Rodari

Panoramica sul retesting nel deficit idiopatico di ormone della crescita ad esordio infantile e sulla sua reversibilità: revisione sistematica e metanalisi

Titolo originale: The landscape of retesting in childhood-onset idiopathic growth hormone deficiency and its reversibility: a systematic review and meta-analysis

Elisabeth Laurer, Antonio Sirovina, Alexandra Blaschitz, Katharina Tischlinger, Rodrigo Montero-Lopez, Thomas Hörtenhuber, Marlene Wimleitner, Wolfgang Högler

Eur J Endocrinol. 2022 Jun 29;187(2):265-278. doi: 10.1530/EJE-21-1179.

Il deficit di GH (GHD) isolato idiopatico diagnosticato in età evolutiva spesso non si riconferma all’età di transizione/adulta, definendo pertanto una condizione di “GHD reversal”. La causa sottostante il GHD risulta sicuramente uno degli elementi predittivi più importanti ai fini della persistenza del deficit, essendo questo più frequente nelle forme organiche o associate ad altri deficit anteroipofisari. Tuttavia, i meccanismi alla base dell’alta percentuale di “reversal” nei pazienti con GHD isolato idiopatico (IGHD) non sono ancora stati completamente compresi. Le ipotesi al momento più accreditate sono legate alla possibile maturazione dell’asse GH/IGF-I durante la pubertà, grazie all’azione degli steroidi sessuali, e alla riduzione del fabbisogno di GH con l’aumentare dell’età. Tuttavia, il fenomeno del “reversal” riflette in parte anche la scarsa accuratezza diagnostica del GHD durante l’età evolutiva. Gli stessi cut-off al test di stimolo nell’età evolutiva, infatti, si sono profondamente modificati negli ultimi decenni: dall’iniziale 5 ng/mL si è passati a 10 ng/mL. Le evidenze più recenti sostengono come questo cut-off debba essere ragionevolmente ulteriormente ridotto a 7 ng/mL, in accordo con le nuove metodiche di dosaggio in uso. La rivalutazione della secrezione di GH mediante test di stimolo è normalmente prevista dalle linee guida al raggiungimento dell’altezza definitiva al fine di garantire un adeguato trattamento sostitutivo nei pazienti con IGHD severo nella delicata fase della transizione, cruciale anche per l’acquisizione del picco di massa ossea. Negli ultimi decenni, numerosi studi hanno valutato la prevalenza del “GHD reversal” ottenendo risultati molto eterogenei dovuti all’utilizzo di metodiche differenti, al riferimento a diverse categorie diagnostiche o a timing e cut-off di retesting differenti. Il presente studio si propone di analizzare sistematicamente la reversibilità del deficit di GH diagnosticato in età evolutiva sulla base dei diversi cut off e timing di retesting considerati.

A questo scopo tutti i lavori inerenti alla reversibilità del IGHD pubblicati in accordo con le raccomandazioni PRISMA fino a giugno 2020 sono stati ricercati nei database di PubMed, Cochrane Library, TRIP database and NHS Evidence.

Per quanto concerne il retesting, i cut-off sono risultati variabili a seconda degli stimoli considerati. I pazienti sono stati pertanto suddivisi in tre categorie sulla base dei cut-off al retesting: in particolare, per il test singolo (clonidina, arginina, glucagone o insulina) gruppo 1 con cut-off 3-4 ng/mL, gruppo 2 con cut-off 5-6 ng/mL e gruppo 3 con cut-off 7.7-10 ng/mL. Per i pazienti sottoposti a test combinato con GHRH + arginina, i gruppi considerati sono stati: gruppo 1 con cut-off>9 ng/mL, gruppo 2 con cut-off >16.5 e gruppo 3 con cut-off >19. Dall’analisi di meta-regressione, invece, sono stati esclusi gli studi che hanno utilizzato il solo test combinato con GHRH+arginina.

Le coorti di pazienti sono state successivamente suddivise in base ai differenti cut-off e timing del retesting. Rispetto a quest’ultimo, si sono considerate due categorie: pazienti ritestati al raggiungimento dell’altezza definitiva o durante la mid-puberty.

Dei 29 lavori inizialmente identificati, 25 si sono dimostrati sufficientemente dettagliati per l’analisi, fornendo dati per circa 2030 pazienti con IGHD. Tra i pazienti con IGHD si sono considerati soggetti con RMN negativa ma anche con anomalie minori all’imaging (i.e. ipoplasia ipofisaria, neuroipofisi ectopica, peduncolo ipofisario interrotto, empty sella). Le percentuali di “GHD reversal” si sono significativamente ridotte all’aumentare del cut-off considerato (P = 0.0013), in particolare dell’80% (59-92%, n = 227), 73% (62-81%, n = 516) e 55% (41-68%, n = 1287) considerando cut-off di 3-4 ng/mL, 5-6 ng/mL e 7.7-10 ng/mL, rispettivamente. Come atteso, la percentuale di “reversal” è risultata superiore nei pazienti in cui il GHD era stato diagnosticato con cut off di 10 ng/mL rispetto a 3.5-8 ng/mL. I pazienti ritestati all’età di transizione (n = 674) hanno mostrato un reversal rate maggiore (74%, 64-82%) rispetto quello osservato nei pazienti (n = 653) rivalutati prima del raggiungimento dell’altezza definitiva (48%, 25-71%).

In conclusione la maggiore percentuale di reversal ottenuta nei pazienti IGHD ritestati al termine della crescita conferma l'importanza del retesting per attestare la persistenza del deficit nell’età di transizione. Tuttavia, anticipando il retesting alla fase puberale (mid-puberty) nel paziente con IGHD diagnosticato nell’età evolutiva si potrebbe evitare un trattamento non necessario in quasi la metà dei pazienti.  Tali osservazioni portano ad interrogarsi sulla necessità di rivedere il timing della rivalutazione della secrezione di GH, al fine di considerare un eventuale retesting anticipato nei pazienti con minore probabilità di IGHD persistente (imaging negativo anche per anomalie minori). Tale rivalutazione sembra comunque non potersi sostituire a quella attualmente in vigore da linee guida, data la netta differenza in termini di reversal rate osservata nelle due categorie di pazienti IGHD.