n. 05 - agosto 2022

  Emilio Casalini

Timing della pubertà, dello spurt puberale e statura definitiva in una coorte di pazienti nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) e trattati con ormone della crescita per mancato recupero staturale al compimento del quarto anno di vita.

J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 14;107(8):2286-2295. doi: 10.1210/clinem/dgac282. PMID: 35521800.

Titolo originale: Timing of Puberty, Pubertal Growth, and Adult Height in Short Children Born Small for Gestational Age Treated with Growth Hormone.

Upners EN, Raket LL, Petersen JH, Thankamony A, Roche E, Shaikh G, Kirk J, Hoey H, Ivarsson SA, Söder O, Juul A, Jensen RB.

Background: Circa il 10% dei bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA) non presenta il catch-up growth al compimento del quarto anno di vita: come noto, dal 2003, è possibile trattare con ormone della crescita quei pazienti che soddisfino i criteri auxologici previsti dalle normative nazionali. A causa dell’eterogeneità dei pazienti nati SGA, si osserva una larga fetta di pazienti “poor responder” alla terapia con ormone della crescita nel primo anno dall’avvio del farmaco. L’essere nati SGA infatti non è una diagnosi ma un sintomo di una crescita fetale alterata alla cui base sono presenti molteplici cause e questa eterogeneità eziologica si riflette anche nella risposta alla terapia.

Lo sviluppo puberale del paziente SGA è poco studiato e in letteratura vi sono notevoli controversie sia sul timing dell’avvio puberale che sulla rapidità della progressione puberale. Lo scopo di questo studio è proprio valutare il timing di comparsa della pubertà e il picco di crescita e determinare la statura definitiva in una coorte di bambini nati SGA.

Materiali e metodi: Dei 117 pazienti nati SGA con mancato catch-up growth arruolati nello studio NESGAS (North European Small for Gestational Age Study), sono stati analizzati i dati di 102 pazienti con particolare attenzione ai 47 di cui erano disponibili i dati relativi alla statura definitiva. In particolare, i 112 pazienti erano trattati con alte dosi di GH per 12 mesi (0.067 mg/kg/die), poi randomizzati in 3 gruppi di trattamento proseguito per 2 anni: nel primo i pazienti venivano trattati al dosaggio di 0.035 mg/kg/die, nel secondo il dosaggio del GH era deciso in base ai valori di IGF-1 e nel terzo veniva proseguito il dosaggio di 0.067 mg/kg/die. Successivamente tutti i pazienti effettuavano il dosaggio di 0.035 mg/kg/die fino al raggiungimento di statura definitiva (statura all’età maggiore di 18 anni, età scheletrica maggiore di 16 anni, velocità di crescita <1 cm/anno). I pazienti venivano valutati trimestralmente nel corso del primo anno di trattamento e successivamente semestralmente: in particolare, la valutazione comprendeva la rilevazione sia dello stadio puberale che dei parametri auxologici. I dati venivano poi confrontati con una coorte di pazienti di controllo.

Risultati:  Il guadagno staturale in SDS  nei pazienti è risultato statisticamente significativo (rispettivamente +1.57 SDS nei maschi (p<0.001) e +0.94 SDS nelle femmine (p 0,02). Tuttavia, solo il 53% dei pazienti raggiungeva una statura definitiva collocabile nel range familiare. Non sono state riscontrate differenze nella statura definitiva nei 3 gruppi di randomizzazione.

Il picco della velocità di crescita nei pazienti SGA trattati è risultato inferiore rispetto alla popolazione di controllo sia nelle femmine (6.5 cm/anno vs 7.9 cm/anno, p<0.001) che nei maschi (9.5 cm/anno vs 10.1 cm/anno P<0.002). Non sono state riscontrate differenze nell’età di raggiungimento dello spurt puberale sia nei maschi che nelle femmine.  L’età di avvio puberale è risultata più bassa nei maschi trattati rispetto ai controlli.

Punti di forza:

• Studio longitudinale prospettico
• Primo studio in cui si valuta il timing dell’avvio puberale e il picco di velocità di crescita in una coorte di pazienti nati SGA con mancato recupero staturale al compimento del 4° anno di vita.

Limiti:

• Presa in considerazione solo una popolazione del Nord-Europa.
• L’uso della randomizzazione è utilizzato solo ai fini della definizione della statura definitiva ma non della pubertà.
• Elevato numero di persi al follow-up (solo di 47/102 erano disponibili i dati relativi alla statura definitiva).

Conclusioni: la vasta eterogeneità dei pazienti nati SGA con mancato recupero staturale spiega la grande variabilità dei dati osservati in letteratura anche riguardo al picco della velocità di crescita durante la pubertà.

 Marta Panciroli

Efficacia della sostituzione di GH con Somapacitan settimanale a confronto con sostituzione quotidiana in bambini con GHD: risultati di 3 anni dello studio REAL 3

Titolo originale: Effective GH Replacement With Once-weekly Somapacitan vs Daily GH in Children with GHD: 3-year Results From REAL 3

Lars Sävendahl ¹, Tadej Battelino ², Michael Højby Rasmussen ³, Meryl Brod ⁴, Paul Saenger ⁵, Reiko Horikawa ⁶

 J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1357-1367. doi: 10.1210/clinem/dgab928.

REAL 3 è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase 2 che confronta il trattamento con Somapacitan settimanale e con GH quotidiano, in un arco temporale di 156 settimane (NCT02616562). Hanno partecipato allo studio ventinove centri distribuiti in 11 paesi; 59 bambini con GHD sono stati randomizzati (con schema 1:1:1:1) ed esposti al trattamento. Il periodo di trattamento di 3 anni è stato completato da 53 bambini

Attualmente la terapia con GH richiede iniezioni quotidiane, che possono essere impegnative per l’impatto che hanno sulla vita del paziente e della famiglia, riducendo l'aderenza al trattamento e portando a risultati clinici non ottimali. Infatti, ben il 25% dei bambini può perdere più di 2 iniezioni a settimana. Somapacitan è un derivato ad azione prolungata del GH, in fase di sviluppo per il trattamento del GHD.

L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione settimanale di Somapacitan in 3 anni di trattamento. In precedenti studi tali dati sono stati già dimostrati nel trattamento del GHD adulto.

Il Somapacitan poteva essere somministrato a tre diversi dosaggi: 14 bambini sono stati trattati con 0.04 mg/kg/settimana, 15 a 0.08 mg/kg/settimana e altri 14 bambini a 0.16 mg/kg/settimana durante il primo anno, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 0.16 mg/kg/settimana di Somapacitan. Il GH quotidiano è stato somministrato a 14 bambini alla dose di 0.034 mg/kg/die, pari a 0.238 mg/kg/settimana per via sottocutanea.

I parametri scelti per valutare l’outcome principale sono stati: velocità di crescita al terzo anno; modifiche dall’altezza basale misurate in deviazioni standard (SDS); SDS della velocità di crescita e valori di IGF1 in SDS.

La differenza di trattamento stimata (con intervallo di confidenza del 95%) in velocità di crescita per Somapacitan alla dose di 0.16/0.16 mg/kg/settimanale rispetto a trattamento con GH giornaliero al terzo anno, è stata di 0.8 cm/anno (tra -0.4 e 2.1). Il cambiamento in termini di velocità di crescita SDS dal basale al terzo anno è risultato paragonabile tra chi ha ricevuto il trattamento settimanale (riunendo tutti i gruppi trattati a diverso dosaggio) e chi ha avuto il trattamento giornaliero con GH. Per tutti i gruppi è stato osservato un graduale aumento dell’altezza in SDS rispetto al basale. Al terzo anno, la media delle deviazioni standard per l’altezza era simile per il gruppo trattato con Somapacitan e per i pazienti trattati quotidianamente. La differenza tra il basale e il terzo anno della media SDS per il dosaggio delle IGF1 era simile tra i due gruppi.

Il limite principale dello studio è rappresentato dallo scarso numero di pazienti arruolati per ciascun braccio di trattamento.

In conclusione, il trattamento con Somapacitan settimanale in bambini con GHD si è mostrato efficace per i tre anni di studio in riferimento a tutti i parametri basati sull’altezza, con sicurezza e tollerabilità simile al trattamento con GH giornaliero.

  Valentina Talarico

Pubertà ritardata nella sindrome di Noonan: come, quando e perchè?

Horm Res Paediatr. 2022;95(1):51-61. doi: 10.1159/000522670. Epub 2022 Feb 17.

https://doi.org/10.1159/000522670

Il fenotipo della pubertà ritardata osservato nella sindrome di Noonan è più pronunciato nelle ragazze che nei ragazzi

Titolo originale: Delayed Puberty Phenotype Observed in Noonan Syndrome Is More Pronounced in Girls than Boys

Rezende RC¹, Noronha RM^1,2, Keselman A³, Quedas EPS¹, Dantas NCB¹, Andrade NLM¹, Bertola DR⁴, Malaquias AC^1,2, Jorge AAL¹

¹Laboratorio de Endocrinologia Celular e Molecular LIM25, Unidade de Endocrinologia Genetica/Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP)/Hospital dasClinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil.

²Departamento de Pediatria, Unidade de Endocrinologia Pediatrica/Faculdade de CienciasMedicas da Santa Casa de Sao Paulo/Irmandade da Santa Casa de Misericordia de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil.

³Division de Endocrinologia, Hospital de Ninos Ricardo Gutierrez, Centro de InvestigacionesEndocrinologicas 'Dr Cesar Bergada' (CEDIE), CONICET, FEI, Buenos Aires, Argentina.

⁴Unidade de Genetica, Instituto da Crianca/Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP)/Hospital dasClinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil.

Introduzione

La sindrome di Noonan (SN) è una condizione genetica multisistemica conseguente ad un’alterazione del pathway RAS-MAPK. Le caratteristiche cliniche principali sono lineamenti facciali tipici, bassa statura, cardiopatie congenite, deformità toraciche, disabilità intellettiva di grado variabile e criptorchidismo nei maschi. Dal punto di vista auxologico è tipico il riscontro di bassa statura associato a ritardo dello sviluppo puberale. I lavori della letteratura hanno cercato di investigare i possibili meccanismi che determinano questo quadro clinico (es. disfunzioni dell’asse GH/ IGF1 con compromissione della regolazione della cartilagine di accrescimento) e i possibili fattori predittivi indicativi di un possibile ritardo puberale; tuttavia, i dati al momento a disposizione risultano discordanti e non ben strutturati.

L’obiettivo di tale studio è stato quello di caratterizzare lo sviluppo puberale in un'ampia coorte di pazienti con SN e di cercare di valutare l'influenza del genotipo e di altre caratteristiche cliniche sulla progressione puberale e la possibilità di individuare dei fattori predittivi della sua tardività.

A tale scopo, è stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 357 (355 Brasiliani e 22 Argentini) pazienti con SN.

Risultati

Dei 357 bambini sono stati arruolati per lo studio 133 (47.4% femmine) che presentavo la diagnosi molecolare di SN (nel 69.2% era presente un’alterazione genetica in PTPN11) e i dati dello sviluppo puberale. Alla valutazione prepuberale i pazienti mostravano un ritardo dell’età ossea di circa 1.5 anni, maggiormente nei maschi (-1.9 anni vs femmine -1.1, p= 0.010).

Su 116 bambini, per i quali si avevano abbastanza dati in epoca puberale per una corretta stadiazione dello stadio di sviluppo puberale, si assisteva ad un inizio della pubertà più tardivo nei soggetti con SN rispetto alla popolazione generale brasiliana di riferimento, sia nei maschi (12.5 ± 1.7 anni SN vs 11.2 ± 1.8 anni popolazione generale, p < 0.001) che nelle femmine (11.9 ± 1.9 anni SN vs 9.8 ± 1.4 anni nella popolazione generale, p = 0.025).

All’interno della popolazione con SN il ritardo puberale è stato evidenziato nel 37.9% dei casi, maggiormente espresso nel sesso femminile vs maschile (49.1% vs 27.9 rispettivamente, p=0.031). Nei bambini con ritardo puberale vi era un maggior ritardo dell’età ossea (-2.7 ±1.8 anni) rispetto a quelli con normale sviluppo puberale, con valori di H (DS), BMI (DS) e IGF1 (DS) significativamente più bassi. Inoltre, sia le diverse varianti genetiche che la presenza di un quadro di criptochidismo nei maschi non avevano alcun impatto sul timing dello sviluppo puberale. I risultati del modello di regressione multilivello mostravano come i valori di BMI (IC 95%: da -0.723 a 0.166; p=0.002) e di IGF-1 (IC 95%: da -0.936 a 0.410; p = 0.000) sembravano essere i principali predittori dell'età all'inizio della pubertà.

L’età del menarca nelle bambine con SN si verificava in media intorno ai 14.7 +/ 1.7 anni, più tardivamente in quelle che avevano presentato un ritardo puberale e rispetto alla popolazione generale brasiliana (11.7+/ 1.3 anni, p <0.001). 

Il raggiungimento dell’altezza da adulti (valutato su 61 pazienti), si otteneva più tardivamente nei maschi rispetto alle femmine con SN (19.4 anni vs 17.8 aa, p=0.009), con una bassa statura evidenziata in circa 65% dei soggetti.

Per quanto riguarda il trattamento con rhGH, vi era un ampio gap in termine di DS tra i pazienti trattati rispetto ai non trattati sia in fase puberale che puberale (p=0.056 e p=0.015, rispettivamente), dato che poi si attenua notevolmente nella valutazione dell’altezza adulta.

Conclusioni/Commenti

Lo studio ha confermato il dato, già noto in letteratura, di una maturazione puberale più tardiva nei soggetti con SN rispetto alla popolazione generale, con un’alta frequenza (37.9%) di pubertà ritardata in tali bambini, in particolare nel sesso femminile.

Sebbene precedenti studi avessero ipotizzato un’associazione tra il criptocridismo, la presenza di specifiche varianti genetiche  ed il ritardo puberale, tali dati non sono stati confermati da questo studio. Diverso il risultato ottenuto tra la correlazione tra il BMI e lo sviluppo puberale: in tale studio è stata messa in evidenza una correlazione tra scarso peso e ritardo puberale nei soggetti con SN, con rafforzamento del dato nel modello di regressione multilivello che evidenziava una correlazione tra BMI  e l’età di insorgenza della pubertà. Oltre al BMI, è stata evidenziata una correlazione tra bassi livelli IGF1 e ritardo dell'inizio della pubertà; dato spiegabile sia come conseguenza del ritardo puberale, ma verosimilmente per quella che potrebbe essere l’alterazione dell'asse GH/IGF1 nei soggetti con SN.

Pertanto, questo studio pone in evidenza come sia fondamentale andare a valutare con attenzione lo sviluppo puberale nei soggetti con SN, i quali presentano un profilo accrescitivo del tutto peculiare.

Riuscire ad avere dei modelli predittivi puberali, potrebbero essere un ausilio in più per il medico endocrinologo per l’inquadramento clinico e prognostico del paziente, anche alla luce della più recente possibilità di prescrizione dell’ormone della crescita (nota AIFA 39) in bambini affetti da SN, geneticamente dimostrata, e bassa statura (<-2.5 DS). Queste conoscenze, sicuramente ampliate e rafforzate da lavori con casistiche più ampie e prospettiche, potrebbero giovare all'ottimizzazione dell'altezza finale degli adulti affetti da SN.