3/2021

A cura di Chiarito Mariangela

Esra Kutlu , lker Tolga Özgen , Huri Bulut et al.

Serum Irisin Levels in Central Precocious Puberty and Its Variants

J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan 1;106(1):e247-e254. doi: 10.1210/clinem/dgaa720. PMID: 33034623

L’irisina è una miochina prodotta dal tessuto muscolare in risposta all’esercizio fisico, ritrovata anche a livello di ovaie, utero, sistema nervoso centrale (in particolare ipotalamo e ipofisi), testicoli, surreni e pancreas.

L’irisina è coinvolta nella trasformazione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno, nel rimodellamento osseo e nel funzionamento del sistema nervoso centrale. È stato altresì dimostrato che la produzione dell’irisina è correlata all’indice di massa corporea, alla quantità di tessuto adiposo e di massa muscolare.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di indagare il ruolo dell’irisina nella riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che si verifica alla pubertà e di valutarne il ruolo di marker in tale contesto. Si tratta di uno studio caso-controllo condotto su bambine non obese con pubertà precoce centrale (PPC) e varianti di pubertà precoce (PP) quali la pubertà precoce lentamente evolutiva e il telarca prematuro (PT). A tal fine sono state reclutate 33 bambine con PPC (età media 7.35±1.15 anni) di cui 23 con stadio puberale II e 10 con stadio puberale III secondo Tanner; 31 con varianti di PP (età media 7.07±0.67 anni) di cui 26 con stadio puberale II e 5 con stadio puberale III; 30 bambine prepuberi (età media 6.93±0.7 anni).

La statura e il peso del gruppo con PPC e varianti sono risultati significativamente più alti rispetto al gruppo controllo, mentre il BMI era simile tra i gruppi. L’età ossea del gruppo con PPC era significativamente avanzata sia rispetto al gruppo delle varianti di PP sia rispetto al gruppo controllo. Il volume ovarico, i valori di FSH e di LH basali e il picco di LH dopo test di stimolo con GnRH erano significativamente differenti nel gruppo con PPC rispetto alle varianti e sia nel gruppo delle varianti rispetto al gruppo di controllo.

I livelli sierici di irisina sono risultati significativamente maggiori nel gruppo delle bambine con PPC (723.25± 62.35) rispetto al gruppo delle bambine con varianti di PP (529.6±39.66) e rispetto anche al gruppo controllo (325.03±27.53). Il gruppo con varianti di PP presentava valori più alti rispetto al gruppo controllo (p<0.001). É stato inoltre rilevato che nelle bambine con estradiolo dosabile i livelli di irisina erano maggiori rispetto alle bambine con estradiolo indosabile (577.08±169.25 vs 484.23±164.28), ma la differenza non è risultata statisticamente significativa (p=0.09).

Gli Autori hanno dimostrato che i livelli di irisina correlavano direttamente con l’età ossea, con l’altezza-SDS, con il peso-SDS, con il volume ovarico, con i valori basali di LH e di FSH e con il picco di LH. Nell’analisi di regressione lineare multivariata è emersa la più stretta correlazione dei valori di irisina rispetto al picco di LH seguito dal BMI-SDS.

Benché non siano stati condotti test per la valutazione della composizione corporea e il campione utilizzato prevedeva soltanto soggetti di sesso femminile non obesi, da questi dati emerge chiara la correlazione tra i livelli di irisina e l’inizio della pubertà infatti gli Autori suggeriscono che l’irisina potrebbe agire come trigger nella riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in quanto fonte di informazione dello stato metabolico e delle riserve energetiche dell’organismo.

Link: https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/106/1/e247/5920167?redirectedFrom=fulltext

 

A cura di Di Frenna Marianna

Ayako Konishi  Shinobu Ida  Yasuko Shoji Yuri Etani Masanobu Kawai

Central hypothyroidism improves with age in very young children with Prader-Willi syndrome

Clinical Endocrinology. 2021;94:384–391.DOI: 10.1111/cen.14323PMID:  32869320

 

La sindrome di Prader-Willi (PWS) rappresenta la causa più frequente di obesità genetica e si caratterizza per un quadro clinico notevolmente complesso legato a difetto dell’imprinting della regione 15q11-q13. La sindrome è caratterizzata da grave ipotonia in epoca neonatale e ritardo dello sviluppo neuromotorio. La bassa statura è una delle caratteristiche cliniche più comuni della sindrome a cui possono associarsi iposurrenalismo, ipotiroidismo centrale ed ipogonadismo.  

Questo studio retrospettivo ha l’obiettivo di comparare la funzionalità tiroidea tra soggetti affetti da PWS (N=43) e controlli sani (N=85) appaiati per età, sesso, peso, altezza, BMI e stato nutrizionale (valutato mediante i livelli di albumina). I soggetti in studio sono stati suddivisi in 2 gruppi secondo l’età (1-11 mesi lattanti; 12-47 mesi toddler). Il gruppo dei lattanti includeva 22 pazienti PWS e 30 controlli, il gruppo dei toddler 21 PWS e 55 controlli. Sono stati dosati i livelli di TSH, FT4, FT3. Nessuno dei soggetti in studio ha ricevuto terapia con L-tiroxina e/o ormone della crescita.

I livelli di FT4 risultavano significativamente ridotti nel gruppo dei soggetti PWS rispetto ai controlli sani (rispettivamente 11.6 pmol/L vs 15.19 pmol/L p <0.0001). Nel gruppo lattanti i livelli di FT4 risultavano significativamente ridotti nei PWS rispetto ai controlli (rispettivamente 11.24 pmol/L vs 14.32 pmol/L; p=0.0002), mentre non si osservavano differenze statisticamente significative nei livelli FT3 e TSH. Nel gruppo dei toddler, non sono state osservate differenze significative nei livelli di FT4 (12.23pmol/L nei PWS vs 15.3 1pmol/L nei controlli, p= 0.10), né nei livelli di TSH ed FT3. Il rapporto FT3/FT4 era significativamente più elevato nel sottogruppo dei soggetti PWS in entrambi i gruppi di età. I livelli di FT4 correlavano positivamente con l’età nei soggetti PWS. Il trattamento con L-T4 è stato introdotto successivamente allo studio in 4 pazienti PWS che mostravano elevazione dei livelli di TSH (compresi tra 5,5 e 11 mIU/L) ed in un soggetto PWS con ridotti livelli di FT4 (8.01 pmol/L). 

In conclusione, i soggetti PWS presentano livelli di FT4 ridotti rispetto al gruppo dei controlli, ma valori di FT3 normali per l’età. Tale studio evidenzia una correlazione positiva con l’età nel gruppo dei soggetti PWS, che raggiungono livelli di FT4 paragonabili ai controlli sani dopo l’anno di vita. Nell’ipotesi che l’ipotirodismo possa essere di origine centrale, questo dato suggerisce un maggior grado di disfunzione ipotalamica nei PWS durante il primo anno. I livelli di FT3 non sono ridotti nei pazienti PWS,in parte per un’accelerata conversione di T4 in T3, come mostrato dall’aumento del rapporto FT3/FT4. Lo studio suggerisce che il trattamento con L-T4 va individualizzato e preso in considerazione in neonati e lattanti PWS che mostrano un trend in decremento dei livelli di FT4 e/o FT3 e/o incremento dei livelli di TSH.

Tra i limiti dello studio annoveriamo: il numero limitato dei soggetti PWS coinvolti, nei quali non è stata esclusa la presenza di altri deficit di tropine ipofisarie; la valutazione dello stato nutrizionale basata unicamente sui livelli di albumina; la mancata valutazione dei possibili effetti dei ridotti livelli di FT4 sullo sviluppo neuro motorio.

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cen.14323

 

A cura di Di Sessa Anna

Megan M Kelsey, Allison Hilkin, Pyle Laura, et al.

Two-year treatment with metformin during puberty does not preserve β-cell function in youth with obesity

J Clin Endocrinol Metab 2021 Mar 17;dgab170. doi: 10.1210/clinem/dgab170. Online ahead of print.

 

Il trattamento con Metformina rappresenta l’opzione terapeutica di prima scelta nel diabete mellito di tipo 2 (T2D) in età pediatrica, sebbene diversi trials ne abbiano valutato l’utilizzo anche in contesti di rischio metabolico più ampi (es. obesità).

Lo studio HIP (Health Influence of Puberty) si propone di valutare l’effetto di 2 anni di trattamento con Metformina in termini di insulino-sensibilità (Si) e secrezione di insulina (disposition index, DI; acute insulin response to glucose, AIRg) in un gruppo di adolescenti obesi e con normale tolleranza glicemica durante un periodo critico per l’aumentato rischio metabolico quale la pubertà. Si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 44 adolescenti (20 pazienti trattati con Metformina al dosaggio di 2 g/die e 24 pazienti trattati con placebo) dall’inizio della pubertà (stadi di Tanner 2-3, T2-T3) fino al suo termine (stadio 5 di Tanner, T5). I pazienti che non tolleravano un dosaggio minimo di 1g/die di Metformina sono stati esclusi dallo studio. La durata media del trattamento in entrambi in gruppi è stata di 2.4±0.6 anni.

Un’accurata valutazione metabolica e del grasso corporeo (mediante densitometria ossea) è stata effettuata in tutti i soggetti arruolati al baseline e al raggiungimento dello stadio 4 (T4) e 5 (T5) di Tanner.

Al termine della pubertà (T5), il gruppo di pazienti trattato con Metformina ha mostrato un miglioramento significativo in termini di BMI-SDS, percentuale di grasso corporeo e circonferenza vita (p =0.02, p=0.05 e p=0.003, rispettivamente), Questi effetti persistevano a distanza di sei mesi dalla sospensione della terapia, mentre non si osservava alcun effetto significativo del trattamento con Metformina né sulla sensibilità (Si) né sulla secrezione insulinica (DI, AIRg)  (p=0.34, p=0.51, p=0.53, rispettivamente). Inoltre, è stata evidenziata una forte correlazione negativa tra valori di DI al baseline e sue modifiche nel corso del periodo di osservazione (ß= -0.99±1.3, p<0.0001).

Solo due pazienti (una appartenente al gruppo di trattamento e l’altra al gruppo di controllo) hanno sviluppato T2D alla fine della pubertà. Entrambe presentavano elevati valori di DI al baseline ed una rapida riduzione di tali valori nel corso del periodo di osservazione.

Lo studio dimostra come un trattamento precoce con Metformina negli adolescenti obesi senza alterazioni del metabolismo del glucosio sia efficace nel ridurre significativamente i valori di BMI-SDS e di grasso corporeo, ma non eserciti alcuna influenza sulla funzionalità della beta-cellula. Inoltre, un alto valore di DI all’inizio della pubertà sembra rappresentare un marker di rischio per un più rapido declino della funzionalità beta-cellulare nel corso dei successivi anni. 

Poiché la riduzione dei valori di DI precede l’esordio del T2D sia in età adulta che pediatrica, i risultati di tale studio supportano ed ampliano le precedenti evidenze in questo campo, dimostrando come un trattamento con Metformina, seppur intrapreso precocemente in un periodo critico e in condizioni di normale tolleranza glicemica, non prevenga l’esordio del T2D negli adolescenti obesi, contrariamente a quanto osservato nella popolazione adulta.

Link: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab170
 


A cura di Di Stefano Marina

Cattoni A, Parissone F, Porcari I, et al.

Hormonal replacement therapy in adolescents and young women with chemo- or radio-induced premature ovarian insufficiency: Practical recommendations.

Blood Reviews 45 (2021) 100730. doi: 10.1016/j.blre.2020.100730.

 

Tra le donne sopravvissute al cancro pediatrico, l'incidenza stimata della compromissione gonadica primaria con conseguente insufficienza ovarica prematura (POI) è di circa l'8-10%. POI è definita come la combinazione di oligo/amenorrea e livelli elevati di ormone follicolo-stimolante (FSH), rilevati almeno due volte a quattro settimane di distanza l'uno dall'altro, in pazienti di età inferiore ai 40 anni. È l'espressione clinica di un processo biologico prematuro e progressivo di esaurimento dei follicoli ovarici che alla fine esita in ipoestrogenismo.  La terapia ormonale (HT) è indicata per ridurre il rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari e atrofia urogenitale e per migliorare la qualità della vita delle donne con POI. Inoltre, HT è indicata al fine di indurre la progressione delle caratteristiche sessuali secondarie nei pazienti pre/peripuberali che hanno sperimentato POI ad esordio precoce con ritardo puberale o arresto puberale come conseguenza dell'effetto dannoso degli agenti antineoplastici sulla funzione ovarica.

Mentre sono state pubblicate raccomandazioni generali per la gestione di HT nella donna adulta con POI, non sono state pubblicate indicazioni sistematiche per adolescenti e giovani donne con POI a seguito di trattamenti gonadotossici (chemioterapia, radioterapia, trapianto di cellule staminali).

In questo articolo viene presentato un programma pratico per indurre la pubertà nelle ragazze prepuberi e un algoritmo che dovrebbe guidare il clinico nell’impostazione dell’HT nelle adolescenti post-puberi e nelle giovani donne con POI iatrogenico.

Punti pratici:

- le adolescenti e giovani donne con POI dovrebbero essere gestite da un team multidisciplinare che comprenda ginecologi, pediatri, endocrinologi, dietologi e psicologi.

- per l'HT diversi criteri dovrebbero guidare i medici nella scelta della formulazione più adeguata tra quelle disponibili, adattando la decisione al profilo demografico, clinico e psicologico della paziente.

- la terapia ormonale sostitutiva a base di 17β-estradiolo deve rappresentare la prima scelta in termini di profilo di sicurezza nei pazienti con effetti tardivi correlati al cancro;

- i contraccettivi orali combinati possono essere presi in considerazioni dopo il completamento dell’induzione puberale

- la via di somministrazione preferita, il desiderio di evitare sanguinamenti periodici e il trattamento ormonale intrapreso per induzione puberale sono alcuni dei criteri aggiuntivi che i medici dovrebbero prendere in considerazione quando si sceglie tra le formulazioni disponibili.

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X20300801?via%3Dihub