3/2019

A cura di: Daniele Tessaris (Torino) e Matilde Ferrario (ASST Fatebenefratelli Sacco Milano)
 

Whyte MP, Carpenter TO, Gottesman GS, Mao M, Skrinar A, San Martin J, Imel EA. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicenter ,open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan 9. pii: S2213-8587(18)30338-3. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30338-3.

Commento: Si tratta di un interessante studio multicentrico americano di fase 2 su 13 bambini affetti da rachitismo ipofosfatemico X linked di età compresa tra 1 e 4 anni trattati con Burosumab per via sottocutanea alla dose di 0.8-1.2 mg/kg ogni 2 settimane per un periodo compreso tra 64 e 96 settimane. Già alla quarantesima settimana la coorte ha presentato un aumento statisticamente significativo dei livelli di fosforo ematico, una riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina e ed un miglioramento significativo dello score radiologico del quadro di rachitismo (Thacher Rickets Severity). Per quanto riguarda l’aspetto accrescitivo interessante il dato sul “non peggioramento” dell’altezza Z score nel corso del follow-up. Tra gli effetti avversi segnalati a parte le reazioni cutanee di tipo eritematoso nella sede di iniezione gli altri sono difficilmente scindibili dalla storia naturale della patologia (artralgia in 1 caso, elevazione del PTH in un caso, dolore osseo in cinque casi, contusione in un caso e nausea in un caso). Si tratta del secondo studio pubblicato dallo stesso gruppo rispetto a quello del 2018 su pazienti di età superiore (5-12 anni), ma con risultati altrettanto promettenti dal punto di vista di sicurezza ed efficacia, rispetto alla terapia classica del rachitismo ipofosfatemico caratterizzata dalla supplementazione multipla di fosfati per os e 1,25OHviTD.

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Sun X, Huang L, Wu J, Tao Y, Yang F. Novel homozygous inactivating mutation of the calcium-sensing receptor gene in neonatal severe hyperparathyroidism responding to cinacalcet therapy: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(45):e13128. doi: 10.1097/MD.0000000000013128

Commento:

In questo case report e revisione di altri dieci casi della letteratura viene riportata l’efficacia dell’utilizzo del cinacalcet nel controllare l’ipercalcemia dell’iperparatiroidismo neonatale da mutazioni inattivanti del Calcium Sensing Receptor. Il Calcium Sensing Receptor gioca un ruolo fondamentale nel mantenere normali i livelli di calcio ionizzato attraverso la secrezione del PTH e l’escrezione urinaria di Calcio. Le sue mutazioni inattivanti in eterozigosi sono responsabili dell’Ipercalcemia Ipocalciurica Familiare, mentre quelle in omozigosi dell’Iperparatiroidismo Neonatale Severo. La terapia farmacologica permette di controllare l’ipercalcemia severa, in caso di fallimento dei bisfosfonati e della calcitonina.

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Child CJ, Zimmermann AG, Chrousos GP, Cummings E, Deal CL, Hasegawa T, Jia N, Lawrence S, Linglart A, Loche S, Maghnie M, Pérez Sánchez J, Polak M, Predieri B, Richter-Unruh A, Rosenfeld RG, Yeste D, Yorifuji T, Blum WF. Safety Outcomes During Pediatric GH Therapy: Final Results From the Prospective GeNeSIS Observational Program. J Clin Endocrinol Metab 104: 379–389, 2019.

  • : la terapia con GH è approvata per diverse patologie e condizioni associate a bassa statura e/o ritardo di crescita ed è considerata una terapia sicura, con eventi avversi severi rari.

Tuttavia, la preoccupazione sulla sicurezza del GH persiste nel tempo, in particolare in merito alla possibile associazione della terapia con mortalità prematura, diabete, neoplasie, malattie cerebrovascolari.

Ad esempio, i dati di un recente studio di coorte francese relativo al gruppo SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe) hanno allertato su mortalità ed emorragia intracranica in pazienti adulti trattati con GH in età pediatrica.

Pertanto, nel 1999 lo studio GeNeSIS (The Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study) è stato implementato con lo scopo di ottenere un numero statisticamente significativo di pazienti trattati con GH sui quali valutare i dati di sicurezza messi in discussione.

Il lavoro riporta i risultati di questo studio, di tipo prospettico osservazionale, condotto dal 1999 al 2015 su un totale di 22.311 bambini trattati con GH provenienti da 827 centri in 30 paesi nel mondo.

Scopo dello studio: stabilire l’incidenza di eventi avversi secondari alla terapia con GH. Obiettivo principale: stabilire l’incidenza del diabete di tipo 2 e di neoplasia maligna primitiva nei bambini trattati con GH. Obiettivi secondari: caratterizzare il tipo di neoplasie, valutare l’incidenza della mortalità e degli eventi cerebrovascolari (ictus).

Le unità di misura utilizzate sono: la “standardized mortality ratio” (SMR) e la “standardized incidence ratio” (SIR) (con intervallo di confidenza al 95%) per mortalità, diabete, neoplasia maligna primitiva in riferimento ai registri sulla popolazione generale.

  • : il rischio di morte e di neoplasia maligna primitive non è elevato nei pazienti trattati con GH presi in esame; non si sono verificati casi di ictus cerebrale emorragico nei pazienti senza pre-esistenti fattori di rischio. L’incidenza del diabete di tipo 2 nei pazienti trattati con GH è risultata superiore alla popolazione generale, ma nella maggior parte dei casi erano presenti fattori di rischio predisponenti.

Punti a favore dello studio: l’ampio numero di pazienti (22.311) e pazienti esposti/anno (> 100.000) valutati; nello studio inoltre sono stati registrati tutti gli eventi avversi segnalati durante trattamento con GH, indipendentemente dalla possibile correlazione con la terapia.

Limiti: rispetto allo studio SAGhE il follow up temporale è più ristretto: quest’ultimo ha riportato al 2009 dati di pazienti trattati dal 1985 al 1996.

  • la raccolta e l’analisi di dati su campioni numerosi e con follow up sempre più lunghi nel tempo sono necessari e devono proseguire per mantenere una continua sorveglianza sul trattamento con GH.


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