15/2018

 

A cura di: Annalisa Pedini (Rimini)
 

Carpenter TOWhyte MPImel EABoot AMHögler WLinglart APadidela RVan't Hoff WMao MChen CYSkrinar AKakkis ESan Martin JPortale AA. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21)


Studio open-label di fase 2 in cui sono stati arruolati 52 bambini affetti da rachitismo ipofosforemico X-Linked. I pazienti hanno ricevuto burosumab ogni 2 settimane o ogni 4 settimane. La dose veniva modulata per il raggiungimento di livelli di fosforemia ai limiti inferiori di normalità. End point primario: miglioramento del Thacher rickets severity total score a 40 e 64 settimane di trattamento.  End points addizionali: valutazione delle modificazioni dei markers biochimici di malattia, valutazione della crescita lineare, miglioramento delle abilità fisiche, valutazione degli eventi avversi.

RISULTATI

Nel gruppo che assumeva il farmaco ogni 2 settimane il Tracher rickets severity total score migliorava da 1.9 a 0.8 alla 40 settimana e da 1.7 a 1.1 nel gruppo con somministrazione ogni 4 settimane. I miglioramenti erano persistenti alla 64 settimana. I livelli di fosforo sierico aumentavano dopo la prima dose in entrambi i gruppi e in più della metà dei pazienti i livelli si normalizzavano alla sesta settimana di trattamento con stabilità dei valori nelle settimane successive. Il riassorbimento tubulare renale di fosforo aumentava in entrambi i gruppi e la fosfatasi alcalina diminuiva. La dose media di burosumab a 40 settimane era di 0.98 mg per kilogrammo di peso nel regime di somministrazione ogni 2 settimane e 1.5 mg per kilogrammo di peso corporeo in quello ogni 4 settimane. I miglioramenti più sostanziali si sono verificati nel gruppo con somministrazione ogni 2 settimane del farmaco. Il farmaco era in grado di migliorare le abilità fisiche e ridurre il dolore. Quasi tutti gli eventi avversi registrati erano da lievi a moderati.

CONCLUSIONE

Nei bambini con ipofosfatemia X-Linked il trattamento con burosumab migliora il riassorbimento tubulare di fosforo, i livelli di fosforo sierico, la crescita lineare, le abilità fisiche e riduce il dolore e la severità del rachitismo.

COMMENTO

L’Ipofosfatemia X-Linked è un raro disordine ereditario (mutazione del gene PHEX) che si caratterizza per bassi livelli di fosforo nel sangue e aumentata escrezione di fosforo a livello renale secondariamente ad aumentati livelli circolanti di fibroblast growth factor 23 (FGF-23). Questa condizione determina rachitismo, osteomalacia e deformità scheletriche. La terapia attuale prevede assunzione pluri-quotidiana di fosforo e vitamina D. La terapia oltre ad essere di difficile compliance purtroppo non riesce a prevenire le invalidanti complicanze a lungo termine. Grazie a due studi di fase 2 pediatrici, di cui questo è quello con maggior numero di pazienti pediatrici arruolati, questo farmaco biologico è stato attualmente approvato dall’EMA (European Medicine Agency) nei bambini dall’età di 1 anno con segni radiografici di patologia, in attesa dello studio di fase 3, attualmente in corso.  I risultati sembrano poter cambiare la storia naturale di questa malattia.

 

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Valerio Nobili and Piotr Socha. Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Current Thinking. Journal Pediatric Gastroenterology Nutrition 2018 (66): 188–192

REVIEW

La steatosi (Non Alcolcoholic Fatty Liver Disease - NAFLD) è la patologia epatica pediatrica più frequente in Europa. L’esatta prevalenza non è nota, ma si stima che più del 70% dei bambini obesi, con un rapporto maschi-femmine 2:1, abbia questa condizione. La diagnosi di NAFLD è istologica, da biopsia epatica. Nella pratica clinica si sono individuati dei surrogati (transaminasi, ecografia e altre tecniche di imaging) per individuare l’accumulo di grasso nel fegato, ma il principale problema clinico rimane ancora la mancanza di indicatori di predizione di progressione di malattia in una condizione che può arrivare fino al grave quadro della cirrosi epatica. Non potendo ricorrere alla biopsia epatica in tutti i casi sospetti di NAFLD attualmente la diagnosi viene posta clinicamente basandosi su alcuni criteri, tra cui la presenza di obesità centrale, gli indicatori di steatosi epatica (ultrasuoni, transaminasi), l’esclusione di altre patologie (Malattia di Wilson, Deficit di alfa-1-antitripsina, Celiachia). Le attuali raccomandazioni che ci vengono dall’Expert Committee on NAFLD (ECON) e dalla North America Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) sono il dosaggio delle ALT come screening in tutti i bambini obesi/sovrappeso, mentre ancora controverso è il ruolo dell’ecografia epatica come indagine strumentale per la valutazione del grasso epatico perché poco accurata nell’individuare la steatosi lieve/moderata e operatore dipendente. Si stanno testando altre tecniche di imaging che permettano di diagnosticare la NAFLD e che siano in grado di valutare anche la presenza di fibrosi epatica.  Per quanto riguarda la storia naturale della malattia i dati delle biopsie epatiche su popolazione pediatrica sono comunque limitati nel correlare il quadro istologico con la progressione NAFLD/NASH (nonalcoholic steatohepatitis). La fibrosi epatica sembra essere, al momento, uno scarso fattore prognostico per cui diversi sforzi sono stati fatti negli anni per stimare il grado di fibrosi a livello del fegato mediante altri marcatori indiretti. Sono stati a questo scopo anche elaborati degli score che tengono in considerazione semplici parametri clinici come la fosfatasi alcalina, le gammaGT e le piastrine. Un regime alimentare ipocalorico, l’aumento dell’attività fisica e la graduale perdita di peso rimangono i capisaldi del trattamento del bambino con NAFLD. Il principale problema clinico rimane però l’aderenza terapeutica specie negli adolescenti per cui si raccomanda un approccio multidisciplinare che coinvolga dietista, endocrinologo, psicologo e medico sportivo. La chirurgia bariatrica si sta dimostrando l’intervento più efficace per il controllo del peso e la risoluzione della steatoepatite nella popolazione adulta e negli adolescenti. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico si stanno valutando degli approcci mirati contro i meccanismi coinvolti nella patogenesi della malattia ovvero l’insulino-resistenza, lo stress ossidativo e la dislipidemia. Tra gli antiossidanti, la vitamina E è l’integratore maggiormente studiato. Nella popolazione pediatrica la vitamina E non riduce le ALT, ma determina un miglioramento dell’istologia del fegato e del NAFLD Activity Score (NAS). Dati ancora più incoraggianti vengono dalla popolazione adulta dove però si segnalano anche possibili effetti collaterali secondari ad alte dosi, per cui studi su larga popolazione, con dosaggi ben definiti di vitamina E, sono auspicabili prima di considerare la vitamina E un trattamento routinario della steatosi in ambito pediatrico. Gli Omega-3 (acido docoesanoico (DHA) e acido eicosapentanoico (EPA) sarebbero in grado di migliorare il danno epatocellulare dei pazienti con NAFLD inibendo la lipogenesi e promuovendo l’ossidazione degli acidi grassi. Seppure i dati a disposizione siano controversi, alla luce del buon profilo di sicurezza, gli acidi grassi Omega-3 rappresentano attualmente una scelta terapeutica fruibile anche in ambito pediatrico.

COMMENTO

Recente review per chi vuole fare un aggiornamento su una condizione clinica nota da tempo e in aumento perché in aumento è l’obesità infantile. Rispetto alla NAFLD mancano ancora criteri sicuri di diagnosi, prognosi e trattamento.

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