11/2021
A cura di Pietro Lazzeroni
Optimizing the timing of highest hydrocortisone dose in children and adolescents with 21-hydroxylase deficiency.
Schröder MAM, van Herwaarden AE, Span PN, van den Akker ELT, Bocca G, Hannema SE, van der Kamp HJ, de Kort SWK, Mooij CF, Schott DA, Straetemans S, van Tellingen V, van der Velden JA, Sweep FCGJ, van der Grinten HLC.
J Clin Endocrinol Metab. 2021 Nov 12:dgab826. doi: 10.1210/clinem/dgab826.
Questo lavoro olandese ha come endpoint primario la valutazione delle differenze, in termini di effetto soppressivo sugli androgeni, dei due regimi terapeutici maggiormente utilizzati per la gestione della sindrome adrenogenitale secondaria a deficit di 21 idrossilasi (21OHD): lo schema di trattamento con dose più elevata di idrocortisone (HC) al mattino (HM) e lo schema di trattamento con dose più elevata di HC alla sera (HE).
Gli autori hanno svolto uno studio cross-over prospettico, arruolando 39 pazienti affetti da 21OHD (36 con perdita di Sali in terapia anche con fludrocortisone), con età media pari a 12 anni (4-19).
I pazienti sono stati divisi in due gruppi, ciascuno dei quali è stato trattato, secondo uno schema cross-over, per 3 settimane con lo schema di trattamento di tipo HM (dose più elevata al mattino) e per 3 settimane con lo schema di trattamento HE (dose più elevata alla sera).
Tutti i pazienti sono stati trattati con HC mediante 3 o 4 somministrazioni giornaliere (1 solo paziente ha utilizzato lo schema a 4 somministrazioni), con una dose media di 11 mg/m2/die.
Gli autori hanno valutato le concentrazioni salivari di 17 idrossiprogesterone (17OHP) e androstenedione (A4) con multiple determinazioni giornaliere (5 am, 7 am, 3 pm, 11 pm) per 2 giorni consecutivi al termine delle 3 settimane. Le determinazioni sono state eseguite prima dell’assunzione della dose di idrocortisone.
Gli autori hanno inoltre effettuato un monitoraggio pressorio notturno nell’ultima settimana di ciascun regime terapeutico e raccolto uno score giornaliero sulla qualità del sonno e sulle attività eseguite durante la giornata (punteggio attribuito per le attività svolte al mattino, al pomeriggio e alla sera), per valutare l’eventuale impatto dei due regimi terapeutici sull’andamento della pressione notturna, sulla qualità del sonno e sul livello di attività nei diversi momenti della giornata.
Gli autori hanno dimostrato come il regime HE comportasse una soppressione dei livelli di 17OHP significativamente maggiore alle 5 am, mentre il regime HM determinava una soppressione significativamente maggiore di 17OHP e A4 nelle ore pomeridiane. Lo studio non ha tuttavia evidenziato una differenza significativa in termini di livelli ormonali medi giornalieri tra i due regimi. Inoltre, non sono state dimostrate differenze statisticamente significative tra i due regimi in termini di pressione notturna, qualità del sonno e livelli di attività giornalieri.
Il lavoro non suggerisce pertanto un chiaro beneficio di un regime terapeutico rispetto all’altro.
Gli autori hanno segnalato tuttavia una ampia variabilità di risposta tra i pazienti arruolati, indipendentemente da sesso, età, controllo della patologia, dose media di HC, stadio puberale, suggerendo ampie differenze inter-individuali nella farmacocinetica dell’HC che potrebbero influenzare la scelta, nel singolo paziente, di un regime rispetto all’altro.
Punti di forza del lavoro sono costituiti dall’organizzazione come studio cross-over e prospettico, dal campionamento di 17OHP e A4 in timepoint multipli, e dalla valutazione del monitoraggio pressorio notturno e dei parametri di qualità del sonno e dell’attività diurna, oltre che del profilo ormonale.
Lo studio è limitato dalla esigua numerosità e dall’eterogeneità del campione, con conseguente difficoltà nel trarre conclusioni nelle singole sottocategorie di pazienti arruolati (ad esempio nei pazienti puberi rispetto ai prepuberi).
Pur con le limitazioni sopra esposte, gli autori concludono affermando che entrambi i regimi terapeutici hanno la medesima efficacia in termini di soppressione della produzione di androgeni e che il trattamento va pertanto individualizzato, tenendo conto delle differenze inter-individuali nel metabolismo dell’HC. Gli autori stressano inoltre l’importanza dell’esecuzione dei dosaggi ormonali in timepoint multipli durante la giornata per evitare modifiche terapeutiche potenzialmente inappropriate.
Link all’articolo: https://academic.oup.com/jcem/advancearticle/doi/10.1210/clinem/dgab826/6426165
A cura di Salvatore Guercio Nuzio
Positive effect of combined exercise on adipokines levels and pubertal signs in overweight and obese girls with central precocious puberty.
Shokri E, Heidarianpour A, Razavi Z. Lipids Health Dis. 2021 Nov; 20: 152. doi: 10.1186/s12944-021-01588-5. PMID: 34742317; PMCID: PMC8571828.
Lo studio si poneva l’obiettivo di indagare l'effetto di 12 settimane di attività fisica combinata - seguite da 4 settimane di riposo fisico - sui livelli di adiponectina, resistina e TNF-α nonché sui segni puberali di bambine in sovrappeso/obese con diagnosi di pubertà precoce centrale (PPC) e in trattamento con analogo del GnRH. I criteri di inclusione per lo studio sono: 1. diagnosi di PPC; 2. BMI sopra l'85° percentile CDC; 3. fascia di età 7-9 anni; 4. diagnosi di PPC da almeno un anno; 5. trattamento in corso con analogo del GnRH (Triptorelina) 80 mg/kg (max: 3,75 mg) intramuscolo ogni 28 giorni per almeno 1 anno. Sono state reclutate 30 bambine sovrappeso/obese con PPC suddivise in due gruppi randomizzati: un gruppo “attività fisica” (n = 15) che aveva effettuato 12 settimane di allenamento combinato seguite da 4 settimane di riposo ed un gruppo di controllo (n = 15) che non aveva effettuato alcun allenamento nel periodo di osservazione (16 settimane).
Nel disegno dello studio era previsto un programma di attività fisica strutturato in 3 sessioni di esercizi combinati da 60 min/settimana ma nessun tipo di intervento dietetico particolare. In entrambi i gruppi, sia al baseline che dopo le 12 settimane di esercizio fisico e nuovamente dopo le 4 settimane di riposo, sono stati valutati i seguenti parametri: BMI, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, percentuale di grasso corporeo, picco di assorbimento di ossigeno (mediante test del cammino di 6 minuti o 6MWT), dimensione ecografica di utero e ovaie. Inoltre ai tempi 0, 12 e 16 settimane, sono stati dosati i valori di adiponectina, resistina, TNF-α, trigliceridi, colesterolo totale, LDL, LH e FSH.
Gli autori hanno documentato una riduzione significativa (p<0.05) dei valori di LH e FSH, del rapporto LH/FSH e delle dimensioni di utero ed ovaie nel gruppo di bambine che aveva effettuato le 12 settimane di esercizio fisico seguite dalle 4 settimane di riposo, mentre nel gruppo controllo si riducevano significativamente solo i livelli di LH ed il diametro longitudinale dell’utero (dopo 16 settimane).
I livelli di adiponectina aumentavano significativamente nel gruppo “attività fisica” dopo 12 settimane di esercizio combinato, ma diminuivano dopo 4 settimane di riposo. Nello stesso gruppo, i livelli di resistina diminuivano dopo 12 settimane di esercizio e aumentavano dopo 4 settimane di riposo (p<0.05). Nessuna variazione significativa di adiponectina e resistina veniva documentata nel gruppo controllo. I livelli di TNF-α, infine, non variavano significativamente nei due gruppi dopo 12 e 16 settimane.
I risultati dello studio suggeriscono che l'esercizio fisico, combinato con la terapia farmacologica, probabilmente gioca un effetto benefico nel trattamento della pubertà precoce nelle pazienti obese/sovrappeso. Il miglioramento dei parametri relativi a profilo lipidico, percentuale di grasso corporeo e indice di grasso corporeo dopo 12 settimane di attività fisica, associati ad un contestuale aumento della biodisponibilità di SHBG, potrebbero spiegare la riduzione di LH e FSH. La riduzione del BMI (- 0,53 SDS) dopo le 12 settimane di esercizio fisico, potrebbe, inoltre, essere correlato all’aumento dell'adiponectina, adipochina coinvolta nel pathway di regolazione dello sviluppo puberale grazie alla sua azione inibitoria sulla secrezione di kisspeptina, GnRH ed LH.
Lo studio conferma inoltre che i livelli di resistina correlano positivamente con i cambiamenti del BMI e della massa grassa. Come nel caso dell'adiponectina, la resistina, espressa nelle cellule ovariche, aumenta l'azione androgenica e potrebbe svolgere anch’essa un ruolo rilevante nei meccanismi coinvolti nello sviluppo puberale anticipato.
Lo studio presenta diverse limitazioni fra cui la dimensione ridotta del campione, il breve periodo di follow-up, la mancanza di un monitoraggio delle abitudini alimentari delle partecipanti. Si tratta comunque del primo studio che valuta i livelli di adipochine, citochine infiammatorie segni puberali dopo l'esercizio fisico in bambine sovrappeso/obese con diagnosi di PPC. I risultati riportati aggiungono nuove informazioni sul ruolo dell’esercizio fisico inteso come intervento non farmacologico nella gestione della pubertà precoce concomitante a sovrappeso/obesità.
Link all’articolo: https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-021-01588-5
A cura di Nicola Improda
The impact of long term physical inactivity on adipose tissue immunometabolism
William V Trim, Jean-Philippe Walhin, Francoise Koumanov, Anne Bouloumié, Mark A Lindsay, Rebecca L Travers, James E Turner, Dylan Thompson.
J Clin Endocrinol Metab. 2021 Sep 4;dgab647.
L’infiammazione locale e sistemica e l’insulino-resistenza caratteristici dell’obesità sono in parte dovuti alla produzione di adipocitochine da parte del tessuto adiposo. I pochi dati attualmente disponibili circa l’influenza dell’inattività sul metabolismo del tessuto adiposo sono basati su osservazioni limitate e di breve tempo. Questo studio fornisce un’ampia caratterizzazione del metabolismo del tessuto adiposo dopo un lungo (60 giorni) e rigoroso riposo a letto.
Sono stati arruolati 20 maschi sani (età 25-40 anni), tenuti a letto tutto il giorno per 60 giorni, dopo un periodo di controllo ambulatoriale. L’intake calorico veniva strettamente controllato per fornire il 110% del metabolismo basale (per mantenere stabile la massa adiposa) e 1000 UI di vitamina D al giorno. I pazienti venivano divisi in maniera random in 2 gruppi di pari numero, il primo consumava un cocktail anti-ossidante/anti-infiammatorio, mentre l’altra metà non riceveva questa supplementazione.
Prima e dopo il periodo di riposo sono stati valutati i seguenti parametri:
- composizione corporea mediante DEXA;
- trascrittoma (RNA sequencing), dosaggio di specifiche proteine del pathway di signaling insulinico (Immunoblotting) mediante valutazione su adipociti di tessuto adiposo prelevato a livello sottocutaneo periombelicale;
- insulina (ELISA), leptina (ELISA), glucosio, adipocitochine (multiplex assay per MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MIP-3α, IP-10, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α, IL1B, IL-13, IL-15, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL17-D, IL-4, IL-6, IL-10, ICAM-1, VCAM-1, SAA, VEGF-A, VEGF-D, granzyme-A, FGF-21, leptin, adiponectin, resistin, adipsin, and osteopontin) sia su siero che nel supernatante del liquido di coltura degli adipociti;
- sottopopolazioni linfocitarie (citometria a flusso) su sangue periferico e tessuto adiposo.
In risposta al riposo al letto si osservava una riduzione della massa magra di circa 3 kg (fat-free mass + bone mineral content) e un modesto aumento della massa grassa viscerale L1-L4 (circa 100 grammi) e totale (circa 1 kg).
L’analisi del trascrittoma rilevava 182 e 84 geni differenzialmente espressi (DEGs) rispettivamente up- e down-regolati. In particolare, i trascritti relativi al rimodellamento e all’espansione del tessuto adiposo (inclusi MMP1, KIT e APLN) erano significativamente up-regolati.
Sebbene le concentrazioni di insulina risultassero fortemente aumentate dopo periodo di riposo, rispetto al basale, le concentrazioni di glucosio risultavano inferiori e non si rilevavano modifiche nell’espressione di specifiche proteine del pathway di signalling insulinico.
Mentre a livello del tessuto adiposo non si riscontravano variazioni significative nel profilo delle adipocitochine, a livello plasmatico si osservava una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di adipsina, adiponectina, IL–10, IL–17C, GM–CSF, and VEGF–D (9-23%), e un aumento delle concentrazioni di leptina e resistina (rispettivamente del 63 e 6%) e di alcune chemokine (MIP–1α, MIP–1β, MIP–3α, e IP–10; +20–66 %) e dell’osteopontina (+13%). Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di leptina correlavano con quelle dell’insulina (r = 0.493, p = 0.027).
Non si osservavano differenze nel profilo delle sottopopolazioni linfocitarie pre- e post-riposo, sia a livello plasmatico che tissutale, ad eccezione di una riduzione dell’espressione dell’HLA-DR (marker di attivazione) tra i linfociti T CD4+ naive dopo la fase di riposo.
Confrontando i 2 sottogruppi (cocktail antiossidante vs no supplementazione), l’assunzione di sostanze antiossidanti non sembrava avere un impatto significativo su tutte le variabili studiate.
I risultati di questo studio dimostrano che se il bilancio energetico e la massa grassa vengono mantenuti stabili, due mesi di riposo assoluto a letto non influenzano in maniera profonda il tessuto adiposo, a livello cellulare, transcrizionale e dell’espressione proteica.
Sebbene si osservino alterazioni del profilo delle adipocitochine infiammatorie a livello plasmatico, non si osservava un correlato a livello tissutale, suggerendo una modifica della funzione secretoria degli adipociti, verosimilmente in risposta all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di insulina.
Il significato di queste modifiche a livello plasmatico è tuttora poco chiaro, ma è verosimile che possa avere un effetto importante sul controllo dell’appetito (dato l’importante aumento della leptina) o della spesa energetica qualora l’intake calorico non sia così strettamente controllato.
Possibili limiti di questo studio sono la valutazione del solo sesso maschile e l’osservazione di un lasso di tempo comunque limitato rispetto all’immobilizzazione che può essere osservata in diverse condizioni patologiche nel “mondo reale”.
Link: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab647/6364151