10/2021
A cura di Silvana Caiulo
Marianne Becker, Oliver Blankenstein, Erwin Lankes, Dirk Schnabel, Heiko Krude
Severe Acquired Primary Hypothyroidism in Children and its Influence on Growth: A Retrospective Analysis of 43 Cases
Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021 Oct 4. doi: 10.1055/a-1538-8241. Online ahead of print.
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1538-8241
L’ipotiroidismo acquisito severo è una condizione rara in età pediatrica. La causa principale è la tiroidite autoimmune. Mentre gli effetti dell’ipotiroidismo congenito severo non diagnosticato e non trattato sono ben noti, ci sono pochi dati su pazienti pediatrici affetti da ipotiroidismo acquisito severo. Gli autori valutano gli effetti dell’ipotiroidismo acquisito grave sulla crescita staturale.
Si tratta di uno studio retrospettivo condotto in un centro di terzo livello in una coorte di pazienti dal 1.1.2004 al 31.12.2012. Sono stati inclusi pazienti con età maggiore di 3 anni che presentavano TSH > 30 mIU/L (vn. 0.3-4 mIU/L) e ridotto T4 e/o FT4 (< 6 mcg/dl e < 8 pg/ml, rispettivamente). Sono stati inclusi nello studio 43 pazienti con età media 10.6 anni (3.3-15.25 anni; 59% pre-puberi e 88% femmine). I pazienti con ipotiroidismo congenito e ipotiroidismo iatrogeno sono stati esclusi.
Tutti i pazienti presentavano una tiroidite autoimmune (93% positività anticorpale, 95% ecografia tiroidea con segni di tiroidite, 63% gozzo). Il TSH mediano alla diagnosi era 100 mUI/L e l’FT4 mediano 3.55 pg/ml. I sintomi/segni alla diagnosi erano gozzo (26%), stanchezza (23%), aumento ponderale (19%) e ritardo di crescita (19%). Nel 26% dei casi la diagnosi è stata incidentale. Il 75% dei pazienti presentava scarso accrescimento staturale (altezza mediana pari a -0.55 SDS), nel 17% dei casi l’altezza era inferiore -2 SDS.
La severità del ritardo di crescita era correlata con la severità dell’ipotiroidismo alla diagnosi. Gli autori confermano l’impatto negativo dell’ipotiroidismo conclamato sulla statura. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti hanno mostrato un catch-up growth dopo adeguata terapia con L-tiroxina. Al termine del follow-up solo due pazienti continuavano a presentare un’altezza inferiore a –2 SDS. Questo dato suggerisce che un trattamento adeguato con L-tiroxina previene la bassa statura nella maggior parte dei casi, ma non può compensare deficit staturali di minore entità. Il catch-up growth dopo inizio della terapia era significativamente maggiore nei pazienti prepuberi rispetto ai pazienti in pubertà (p 0.049). Gli autori suggeriscono di testare la funzionalità tiroidea in tutti i bambini con rallentamento della velocità di crescita per evitare lo sviluppo di un ipotiroidismo più severo e quindi il rischio di un effetto irreversibile sulla crescita.
A cura di Marianna Di Frenna
Donatella Capalbo, Cristina Moracas , Marco Cappa, Antonio Balsamo, Mohamad Maghnie, Malgorzata Gabriela Wasniewska, Nella Augusta Greggio, Federico Baronio, Carla Bizzarri, Giusy Ferro, Alessandra Di Lascio, Marianna Rita Stancampiano, Sara Azzolini , Giuseppa Patti, Silvia Longhi, Mariella Valenzise, Giorgio Radetti , Corrado Betterle , Gianni Russo, Mariacarolina Salerno
Primary Adrenal Insufficiency in Childhood: Data From a Large Nationwide Cohort
J Clin Endocrinol Metab 2021 Mar 8;106(3):762-773.
https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/106/3/762/6009010?redirectedFrom=fulltext
L’insufficienza surrenalica primitiva (PAI) comprende un gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da carente produzione di glucocorticoidi, in presenza o meno di deficit di mineralcorticoidi e/o deficit/eccesso di androgeni. La PAI è una condizione rara e potenzialmente fatale, che talvolta può passare misconosciuta per la presenza di segni e sintomi aspecifici. In età adulta, l’eziologia più frequente è l’autoimmunità (90%), seguita da forme secondarie di infiltrazione surrenalica (tubercolosi, neoplasie, iatrogene). In età pediatrica, invece, la PAI è più frequentemente associata a disordini autosomico-recessivi causati da difetti enzimatici coinvolti nella steroidogenesi surrenalica. La forma più frequente è determinata dall’iperplasia surrenalica congenita (CAH) da deficit di 21-idrossilasi (21-OHD). L’obiettivo dello studio era quello di descrivere l’eziologia, la presentazione, la frequenza di crisi surrenaliche e l’outcome a lungo termine in una numerosa corte pediatrica con PAI focalizzando l’attenzione sui pazienti con diagnosi diversa dalla CAH da 21-OHD.
Si tratta di uno studio multicentrico retrospettivo condotto su 803 pazienti pediatrici con diagnosi di PAI provenienti da 8 centri italiani.
Lo studio riportava le seguenti eziologie di PAI: 85% CAH da deficit 21-OHD, 3.1% adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD), 3.1% APS1, 2.5% autoimmune, 2% ipoplasia congenita, 1.2% CAH non 21-OHD, 1% rare sindromi, 0.6% deficit glucocorticoide familiare, 0.4% insufficienza surrenalica acquisita, 1% causa non diagnosticata. I 121 pazienti con diagnosi di PAI non 21-OHD correlata, presentavano alla diagnosi astenia nel 67% dei casi, iperpigmentazione nel 50.4%, disidratazione nel 33% e ipotensione nel 31%. La mediana dell’età cronologica al momento della diagnosi nei casi non 21-OHD era 6.5 anni ± 5.1 anni (range 0.1-17.8 anni) e la durata media dei sintomi prima della diagnosi era 5.6 anni ± 11.6 mesi (0-56 mesi). Alla diagnosi, i test laboratoristici mostravano elevati livelli di ACTH nel 96.4% dei casi associati a ridotti livelli di cortisolemia basale (74%), iponatriemia (55%), iperkaliemia (32.7%) ipoglicemia (33.7%) ed incremento dei livelli di renina (50%). Nel follow-up endocrinologico a lungo termine (durata media 8.7 anni ± 8.2 mesi) la percentuale di crisi surrenalica era 2.7 per 100 pazienti/anno, con una maggiore incidenza nei pazienti affetti da eziologia autoimmune. Nel corso del follow-up, 3 pazienti sono deceduti per complicanze legate alla patologia di base (2 pz. X-ALD, 1 pz. APS-1). L’outcome auxologico nei pazienti non affetti da 21-OHD (n=70 M/F 50/20) mostrava una statura definitiva normale (media -0.7± 1.2 DS), dipendente dalla condizione sottostante e dal target genetico. Tuttavia, non tutti i pazienti raggiungevano il loro target genetico, dato suggestivo di un potenziale condizionamento della malattia di base sulla crescita.
Nello studio viene caratterizzata una della più numerose coorti pediatriche di pazienti affetti da PAI con l’obiettivo di definire meglio questa rara condizione. L’insufficienza surrenalica è una sindrome complessa e multifattoriale che nella pratica clinica può essere di difficile diagnosi, soprattutto in condizioni di urgenza e da parte di medici non specialisti. Grande attenzione deve essere posta a quei segni e sintomi, spesso aspecifici e talvolta sottovalutati, per garantire un approccio diagnostico-terapeutico ottimale. Le attuali evidenze sottolineano l’importanza di un percorso standardizzato per una gestione consapevole e appropriata dei pazienti pediatrici affetti da insufficienza surrenalica
A cura di Anna Di Sessa
Balkhiyarova Z, Luciano R, Kaakinen M, Ulrich A, Shmeliov A, Bianchi M, Chioma L, Dallapiccola B, Prokopenko I, Manco M.
Relationship between glucose homeostasis and obesity in early life-A study of Italian children and adolescents.
Hum Mol Genet. 2021 Sep 30: ddab287. doi: 10.1093/hmg/ddab287. Epub ahead of print. PMID: 34590674.
https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab287/6378199
La crescente diffusione dell’obesità pediatrica ha determinato un parallelo incremento delle sue comorbidità (incluse la steatosi epatica, l’ipertensione, la sindrome metabolica e le alterazioni dell’omeostasi glucidica) già nell’infanzia. In particolare, è stata ipotizzata la condivisione di alcuni meccanismi fisiopatologici (anche di tipo genetico) tra obesità ed alterazioni del metabolismo glucidico, quali prediabete e diabete mellito tipo 2 (T2D). Ad oggi, è nota l’identificazione di più di 400 varianti genetiche strettamente correlate al rischio di sviluppo di T2D e più di 500 loci genici associati col BMI (Body Mass Index). Su tale base, lo sviluppo di diversi genetic risk scores (GRSs) ha permesso di fornire prove robuste in merito all’associazione di determinate varianti correlate all’obesità con la predisposizione allo sviluppo di alterazioni metaboliche connesse con T2D.
Lo studio si prefiggeva di analizzare l’effetto di 42 loci genici su alcuni traits glicemici (glicemia a digiuno (FG) ed insulina basale (FI)) e sullo sviluppo di T2D. Inoltre, gli autori si proponevano di definire gli effetti di tali varianti sia sui traits glicemici ma anche sul BMI, sulla funzionalità beta-cellulare e sugli indici di insulino-resistenza (IR) (HOMA-B, HOMA-IR) e di valutare il nesso causale tra l'obesità e l'alterazione del metabolismo glucidico attraverso un approccio one-sample di randomizzazione mendeliana (MR).
Un’accurata valutazione metabolica è stata effettuata in 1660 bambini ed adolescenti di età media pari a 9.09 anni (range 2.02-18.93 anni) e con un BMI medio di 20.72 kg/m2 (range 10.42-44.95 kg/m2). Nessuno dei soggetti selezionati presentava diabete (nè altra patologia) o era sottoposto a modifiche dietetico-comportamentali al momento dell’arruolamento.
Sono state riportate le seguenti associazioni:
-Nell’ambito dei traits glicemici, FG ha mostrato un’associazione nominale con MADD (MAP Kinase Activating Death Domain), CHCHD9/TLE4 (Coiled-CoilHelix-Coiled-Coil-Helix Domain Containing 9/transducin-like enhancer protein 4) e con le varianti rs560887 del gene G6PC2 (glucose-6-phosphatase 2) (p=7.35×10-6), rs4607517 di GCK (glucokinase) (p=3.24×10-5) e rs10830963 di MTNR1B (melatonin receptor 1B) (p=4.37×10-5). Sono state osservate, inoltre, associazioni significative di FI con le varianti rs340874 di PROX1 (Prospero Homeobox 1) e PPARG (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) (p=2.37×10-2 e p=4.49×10-2, rispettivamente).
-Nella valutazione di IR/ funzionalità beta-cellulare, HOMA-B ha mostrato una correlazione con le varianti rs10440833 di CDKAL1 (CDK5 regulatory subunit-associated protein 1-like 1), PPARG, G6PC2 e MTNRB1 (p=9.72×10-3, p=2.15×10-3, p=1.13×10-2, e p=1.32×10-4 , rispettivamente). HOMA-IR ha mostrato ulteriore associazione con la variante rs12970134 di MC4R (melanocortin 4 receptor) (p=3.25×10-2) e PPARG (p=4.01×10-2).
- Il BMI standardizzato per sesso ed età ha presentato un’assocazione signifcativa con le varianti rs12970134 di MC4R (p=8.45×10-3), rs9939609 di FTO (fat mass and obesity-associated) (p=1.81×10-2 ) e rs11558471 di SLC30A8 (Solute Carrier Family 30 Member 8) (p=2.91×10-2).
- Nell’ambito dei GRSs, GRS-FG ha mostrato un’associazione significativa con FG e funzionalità beta-cellulare (p=1.58×10-11 e p=5.13×10-6, rispettivamente). Quest’ultima, inoltre, correlava anche con GRS-T2D (p=0.030).
- E’ stato osservato un nesso causale tra aumentati valori di BMI e livelli di FI (p=0.0085), mentre nessun effetto è stato riportato sul BMI da parte di FG/FI.
Pertanto, le varianti genetiche connesse coi traits glicemici ed il rischio di T2D contribuiscono ad aumentare i livelli di FG e FI e a ridurre la funzionalità beta-cellulare nei bambini e negli adolescenti. I risultati dello studio, inoltre, consentono di evidenziare l’effetto causale dell’adiposità (espressa come BMI) sui livelli di FI in un’epoca precoce quale quella pediatrica, mentre nessun effetto è stato dimostrato sui livelli di FG. Confermando tale dato precedentemente osservato nella popolazione adulta anche in età pediatrica, lo studio supporta il ruolo fondamentale dell’adiposità nello sviluppo di IR nei bambini e negli adolescenti, sottolineandone la crucialità all’interno del complesso meccanismo patogenetico predisponente ad un esordio precoce di T2D.
A cura di Mariangela Chiarito
Tobias Troger,Grit Sommer, Mariarosaria Lang-Muritano, Daniel Konrad, Beatrice Kuhlmann, Urs Zumsteg, Christa E Flück
Characteristics of Growth in Children with Classic Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency During Adrenarche and Beyond
J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 2:dgab701. doi: 10.1210/clinem/dgab701. Epub ahead of print. PMID: 34599587.
https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab701/6380220
L'iperplasia surrenalica congenita (CAH) comprende un gruppo di patologie a trasmissione autosomica recessiva caratterizzate da alterata sintesi degli steroidi surrenalici, con un'incidenza di circa 1/10000-15000; il 95% dei casi è dovuto a mutazioni del gene CYP21A2 che codifica per l'enzima 21-idrossilasi, responsabile della conversione del 17-idrossiprogesterone (17-OHP) in 11-deossicortisolo e del progesterone in deossicorticosterone, precursori rispettivamente del cortisolo e dell'aldosterone. La ridotta sintesi di cortisolo determina un'iperstimolazione della corteccia surrenalica da parte dell'ACTH con accumulo di precursori a monte del blocco enzimatico che vengono infine convertiti in androgeni.
I bambini affetti da CAH necessitano di terapia sostitutiva a vita con glucocorticoidi che deve essere finemente modulata in quanto il sottodosaggio comporta un'insufficiente soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e quindi un eccesso di androgeni che possono determinare l'accelerazione del ritmo di crescita, l'avanzamento dell'età ossea (EO) e la compromissione della statura finale (FH); il sovradosaggio, invece, può inibire direttamente la crescita staturale.
La pubertà è un periodo critico in cui i cambiamenti della farmacocinetica dei glucocorticoidi possono complicare il controllo metabolico e compromettere l'accrescimento staturale. Un periodo altrettanto delicato per i bambini affetti da CAH è l'adrenarca, la fase in cui la zona reticolata del surrene inizia a produrre androgeni; durante tale fase infatti, alcuni bambini che precedentemente avevano un buon controllo metabolico possono presentare un accelerato ritmo di crescita e un avanzamento dell'EO.
Questo studio retrospettivo multicentrico ha analizzato il trend di crescita e di maturazione scheletrica e le modificazioni della previsione di FH in bambini affetti da CAH classica dall'adrenarca fino alla pubertà e ha indagato il ruolo di potenziali fattori di rischio correlati ad una sfavorevole prognosi staturale.
A tal fine sono stati reclutati 41 soggetti (15 maschi e 26 femmine) di cui sono stati raccolti dati in base a tre periodi:
- prima dell'adrenarca: età < 6 anni;
- all'adrenarca: età > 6 anni fino ad inizio della pubertà (B2 nelle femmine e G2 nei maschi);
- alla pubertà: dopo inizio della pubertà.
I soggetti sono stati distinti in base alla dose di idrocortisone assunta (inferiore o superiore a 15 mg/m2/die) e di fludrocortisone (inferiore o superiore a 50 ?g/die) e in base ai livelli sierici di androstenedione (inferiore o superiore a 11 nmol/l) e di 17-OHP (inferiore o superiore a 30nmol/l).
Dei 41 soggetti analizzati, 37 avevano sviluppato il pubarca (età media di 10.5 anni nelle femmine e 11.7 anni nei maschi) e 35 avevano iniziato la pubertà (età media di 10.3 anni nelle femmine e 12.1 anni nei maschi). La dose media di idrocortisone utilizzata era compresa tra 14.1 e 16.2 mg/m2/die e quasi tutti (40/41) erano in terapia con fludrocortisone.
All'epoca dello studio 20 femmine e 7 maschi avevano raggiunto la statura definitiva, con una media rispettivamente di 160.1 cm e 176.4 cm. L'altezza SDS prima dell'adrenarca si collocava nella parte bassa del range di normalità e aumentava progressivamente fino all'età dell'adrenarca; la velocità di crescita risultava essere maggiore nei maschi prima dell'adrenarca ma non dopo. In entrambi i sessi l'età ossea era lievemente ritardata prima dell'adrenarca e aumentava all'epoca dell'adrenarca. I soggetti di sesso maschile inoltre presentavano una previsione di FH SDS maggiore rispetto ai soggetti di sesso femminile dall'adrenarca fino alla pubertà.
All'adrenarca, la metà dei soggetti (20/41, 49%) presentava un'EO avanzata rispetto all'età cronologica mentre l'altra metà (21/41, 51%) presentava una regolare progressione dell'EO. I soggetti con avanzamento dell'EO erano più alti all'epoca dell'adrenarca e presentavano una previsione di FH minore rispetto al gruppo con regolare progressione dell'EO. Alla pubertà tuttavia tale differenza si appianava e la statura finale è risultata essere simile tra i due gruppi e comunque inferiore sia rispetto alla media della popolazione generale che rispetto al target genetico.
Gli Autori hanno inoltre analizzato i fattori correlati alla previsione di FH riscontrando che il sesso femminile correlava con una più bassa previsione di FH sia all'adrenarca che alla pubertà e che livelli di 17-OHP < 30 nmol/l all'adrenarca e livelli di androstenedione > 11nmol/l alla pubertà correlavano con una migliore prognosi staturale (in quanto indicativi rispettivamente di buon controllo metabolico e di produzione gonadica di steroidi sessuali favorenti la crescita).
Considerando che l'avanzamento dell'EO è di frequente riscontro all'adrenarca (50% circa dei soggetti) e che tale fattore non è associato alla compromissione della FH, gli Autori sostengono che l'EO non sia il miglior indicatore di controllo ormonaledurante l'epoca dell'adrenarca in quanto potrebbe indurre a considerare modifiche terapeutiche non altrimenti necessarie.